[发明专利]一种奈必洛尔中间体的制备方法

权利要求书

1.一种奈必洛尔中间体的制备方法，所述奈必洛尔中间体为（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、以6-氟色满-2-甲酸为原料，在敷酸剂存在下，使6-氟色满-2-甲酸与式Ⅰ化合物氯甲酸酯进行反应得到式Ⅱ化合物；

其中，式Ⅱ中R为烷基，且与式Ⅰ化合物中的R相对应；

B、再加入重氮甲烷，使式Ⅱ化合物与重氮甲烷进行反应生成中间产物式Ⅲ化合物的反应液；

C、再向步骤B得到的反应液中加入卤化氢气体或卤化氢水溶液进行卤代反应，得到式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物；

式Ⅳ中，X选自卤素，优选卤素选自氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述6-氟色满-2-甲酸选自（S）-6-氟色满-2-甲酸、（R）-6-氟色满-2-甲酸或（R,S）-6-氟色满-2-甲酸，且相应的式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物相一一对应为（S）-（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物、（R）-（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物或（R,S）-（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。

3.根据权利要求1所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅱ化合物氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸叔丁酯；作为优选，所述6-氟色满-2-甲酸与氯甲酸酯的摩尔比为1：2.0～2.5。

4.根据权利要求1所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述敷酸剂选自有机碱；优选，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、哌啶、吡啶或2-氯吡啶。

5.根据权利要求1-4任意一项所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤A中6-氟色满-2-甲酸：敷酸剂的摩尔比为1：2.0～2.5；步骤B所述重氮甲烷：6-氟色满-2-甲酸的摩尔比为2.0～3.0：1.0。

6.根据权利要求1-4任意一项所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤A所述的反应在有机溶剂中进行；优选，所述有机溶剂选自液态醚类溶剂和/或卤代烷烃；最优选，所述液态醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述卤代烷烃选自二氯甲烷或氯仿。

7.根据权利要求1所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤A所述反应的温度为-10℃～-50℃。

8.根据权利要求1或2或3或4或7所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤B所述反应的温度为-10℃～-50℃，优选步骤C所述卤代反应的温度为-10℃～10℃。

9.根据权利要求1-4任意一项所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤C所述卤代反应结束后还包括纯化处理，所述纯化处理具体为：

将步骤C所述卤代反应结束后得到的反应液除去溶剂后，再加入醇溶剂或酮溶剂进行重结晶，所述醇溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇，所述酮溶剂优选为丙酮，得到纯化后的产物式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。

10.根据权利要求1-4任意一项所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述重氮甲烷选采用液态醚类溶剂或卤代烷烃溶剂配制成含重氮甲烷的溶液；优选，将步骤B中所述重氮甲烷先配制成含重氮甲烷的乙醚溶液或含重氮甲烷的二氯甲烷溶液。