[发明专利]一种奈必洛尔中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奈必洛尔中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

奈必洛尔最早是由美国Johnson&Johnson公司研制，在意大利Menarim公司获上市许可；1997年在德国、荷兰首次上市用于治疗原发性高血压，1999年5月在英国等30多个国家陆续上市。而盐酸奈必洛尔为β1受体阻断剂，能温和的减慢心率和降低血压，主要用于治疗原发性高血压和慢性心力衰竭。盐酸奈必洛尔具有疗效显著、服药方便、不良反应少等优点，是一个新的有前途的降压药物，由于盐酸奈必洛尔兼有心脏保护和血管扩张的优点，被预测为未来具有良好市场前途的“十大重磅炸弹”之一。

而（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物是合成奈必洛尔或盐酸奈必洛尔的关键中间体，目前国内外对（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物的合成工艺如下：

如国际专利申请（公开号：WO2008010022A）中公开了一种关于（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物的合成路线为方法，以6-氟色满-2-甲酸为原料出发，先制备成β-酮酸二酯,然后脱羧、再卤代得到中间体（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物；或者以6-氟色满-2-甲酸为原料出发，先制备β-酮酸二酯,然后醇解得到β-酮酸酯，在卤代得到卤代的β-酮酸酯，最后再脱羧得到中间体（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。上述方法的反应方程式如下：

上述方法的反应过程中容易产生副产物，导致分离纯化困难，且分步收率和总收率低等缺点。

又如中国专利申请（公开号：CN102127061A）公开了一种以6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，在有机金属锂化合物作用下与二卤代甲烷反应，得到（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。

虽然，该方法路线短，但其，所用的原料如正丁基锂的成本较高，且工艺要求高，需要在-70℃的条件下反应进行，不利于工业化生产。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种奈必洛尔中间体的制备方法，解决的问题是实现具有反应路线短、原料成本低和收率高的效果。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种奈必洛尔中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、以6-氟色满-2-甲酸为原料，在敷酸剂存在下，使6-氟色满-2-甲酸与式Ⅰ化合物氯甲酸酯反应得到式Ⅱ化合物；

其中，式Ⅱ中R为烷基，且与式Ⅰ化合物中的R相对应；

B、再加入重氮甲烷，使式Ⅱ化合物与重氮甲烷进行反应生成中间产物式Ⅲ化合物的反应液；

C、再向步骤B得到的反应液中加入卤化氢气体或卤化氢水溶液进行卤代反应，得到式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物；

式Ⅳ中，X选自卤素，优选，所述卤素选自氯、溴或碘。

本发明奈必洛尔中间体的制备方法，所述6-氟色满-2-甲酸的结构式如下：

同时，本发明的方法中所述的奈必洛尔中间体又名为（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。由于6-氟色满-2-甲酸与重氮甲烷不能直接反应生成中间产物式Ⅲ化合物，因此，本发明通过研究发现，先采用氯甲酸酯进行活化处理，从而能够使反应顺利进行；又由于活化反应过程中的反应位点并不涉及R基团，因此，烷基链R的长短并不会影响反应的进行，但考虑到成本问题，优选采用短链的氯甲酸酯；另外，活化过程中，还通过加入敷酸剂，除去反应过程中产生的氯化氢使反应更有效的进行，然后，再与重氮甲烷反应、卤代反应，得到最终产物式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物，且本发明的方法相当于采用“一锅法”反应，具有反应路线短的同时，也大大的简化了工艺操作，提高了生产效率，由于减少了中间的处理过程也提高了最终产物的收率。