[发明专利]不对称催化合成(S)-非诺洛芬的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-非诺洛芬的方法。 

背景技术

非诺洛芬是一种芳基丙酸类非甾体抗炎药物，临床应用十分广泛,主要用于治疗风湿性关节炎与骨关节炎。非诺洛芬的结构中有一个手性碳原子，有一对对映异构体，分别具有不同的生物活性。研究表明，(S)-非诺洛芬(式1)的镇痛作用是(R)-异构体的35倍（Rubin,A.;Knadler,M.P.;Ho,P.P.K.;Bechtol,L.D.;Wolen,R.L.J.Pharm.Sci.1985,74(1),82–84.）。因此，(S)-非诺洛芬是其活性成分。获得(S)-非诺洛芬主要有外消旋体拆分法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法。 

(1)外消旋体拆分法主要包括二-9-菲基甲醇对外消旋非诺洛芬的动力学拆分（Nakata,K.;Onda,Y.-s.,Ono,K,;Shiina,I.Tetrahedron Lett.2010,51(43),5666–5669.），以及二-α-萘基甲醇对外消旋非诺洛芬的动力学拆分（Shiina,I.;Nakata,K.;Onda,Y.-s.Eur.J.Org.Chem.2008,(35),5887–5890.Shiina,I.;Nakata,K;Ono,K.;Onda,Y.-s.;Itagaki,M.J.Am.Chem.Soc.2010,132(33),11629–11641.） 

(2)手性诱导法主要是手性氨基锂作为手性诱导试剂的芳基酸的不对称烷基化反应（Stivala,C.E.;Zakarian,A.J.Am.Chem.Soc.2011,133(31),11936–11939.）。 

(3)酶催化法的研究主要包括酶催化非诺洛芬硫酯的不对称水解反应（Chen,C.-Y.;Cheng,Y.-C.;Tsai,S.-W.J.Chem.Technol.Biotechnol.2002,77(6),699–705.），以及酶催化非诺洛芬丁酯的不对称水解反应（Ghanem,A.;Aboul-Enein,M.N.;El-Azzouny,A.;El-Behairy,M.F.J.Chromatogr.A2010,1217(7),1063–1074.） 

(4)不对称催化法主要包括铑催化的烯烃的不对称氢甲酰化反应（Chelucci,G.;Marchetti,M.;Sechi,B.J.Mol.Catal.A:Chem.1997,122(2-3),111–114.），烯酮的不对称环氧化反应（Carde,L.;Davies,H.;Geller,T.P.;Roberts,S.M.Tetrahedron Lett.1999,40(29), 5421–5424.），以及镍催化的烯烃的不对称加氢乙烯化反应（Smith,C.R.;RajanBabu T.V.J.Org.Chem.2009,74(8),3066–3072.）。 

虽然关于(S)-非诺洛芬的不对称合成研究已有一些报道，但依然存在一些问题，例如需要酶试剂、化学计量的手性试剂、反应条件苛刻，反应步骤繁琐等，因此，研究高效的、对环境友好的、简捷的新的不对称合成方法具有重要的意义。 

发明内容

本发明提供一种钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应合成(S)-非诺洛芬的新方法。本发明采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，由外消旋的2-卤代丙酸酯与自制的3-苯氧基苯基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应生成(S)-非诺洛芬酯，催化氢化制得(S)-非诺洛芬。该方法合成路线简短，仅有三步反应，整个合成路线总产率为70%，产物光学纯度高（92%ee）。本发明不对称催化合成(S)-非诺洛芬的合成路线参见式2。 

本发明不对称催化合成(S)-非诺洛芬具体合成方法包括如下步骤。 

(1)3-苯氧基格氏试剂2的合成 

氩气保护下，在镁粉中加入无水THF和3-苯氧基卤代苯，加热回流3h，制得3-苯氧基苯基格氏试剂。 

(2)(S)-非诺洛芬酯4的合成 

氩气保护下，在钴盐与双噁唑啉手性配体的溶液中加入外消旋的2-卤代苯丙酸酯3，室温搅拌。降低反应温度后，加入3-苯氧基格氏试剂，继续搅拌反应。淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-非诺洛芬酯4。 

(3)(S)-非诺洛芬的合成