[发明专利]3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮及其制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新化合物的制备与应用；具体是3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备与作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

禽流感（avian influenza，AI）是由甲型流感病毒引起的一种以侵害呼吸道系统为主的疾病，不仅影响畜牧业的发展，而且对公共健康也构成严重威胁，并严重影响国家经济发展。自1878年在意大利首次被Perroneito报道以来，AI陆续在世界各地均有出现。禽流感病毒（avian influenza virus，AIV）属于甲型流感病毒，根据禽流感病毒对鸡和火鸡的致病性的不同分为高、中、低/非致病性三级，进一步可以分为16个H（H₁-H₁₆）亚型和9个N（N₁-N₉）亚型，在甲型流感病毒众多亚型中，H₅和H₇为高致病性禽流感病毒。

由于禽流感病毒的血凝素结构特点，一般感染禽类，当病毒在复制过程中发生基因重配，致使结构发生改变，获得感染人的能力。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有H₅N₁、H₇N₂、H₇N₃、H₇N₇、H₉N₂、H₁₀N₇和H₇N₉亚型，2013年12月在我国江西发现了新禽流感H₁₀N₉亚型。这些亚型的症状表现各不一样，主要可以表现为呼吸道症状、结膜炎，甚至死亡。其中高致病性H₅N₁亚型和2013年3月在人体上首次发现的新禽流感H₇N₉亚型尤为引人关注。

H₅N₁亚型于1997年在香港首次发现能直接感染人类。截止到2013年3月，全球共报告了人感染高致病性H₅N₁禽流感634例，其中死亡了371例。病例分布于15个国家，其中，我国发现了45例，死亡30例。大多数人感染H₅N₁禽流感病例为年轻人和儿童。2009年3月至4月，墨西哥爆发H₁N₁甲型猪流感疫潮，该病毒成功地适应于人类，并通过人与人传播导致疾病流行。截止到2013年12月世界卫生组织（World Health Organization，WHO）公布的H₁N₁猪流感确诊131万多人，死亡14000多人。2013年3月，我国首次发现人感染H₇N₉禽流感病例，为全球首次发现的新禽流感病毒亚型。截止2013年12月26日，世界卫生组织公布的H₇N₉禽流感确诊148人，死亡43人。

禽流感是由甲型流感病毒引起的一种禽类烈性传染病，属正粘科病毒，是一类对粘蛋白具有特殊亲和力的RNA病毒。形态近似球形，直径80～120nm，病毒外有包膜，包膜内部位螺旋对称的核衣壳。甲型流感病毒的基因组由8个片段组成，这一特点使其在复制过程中易发生基因重组，导致新病毒株的出现。病毒囊膜表面的血凝素蛋白（HA）和神经氨酸酶（NA）是流感病毒的主要抗原。禽流感病毒通过HA与细胞受体相互作用，再与细胞膜结合，包膜和病毒形成复合物就会被细胞内吞，然后H⁺进入内吞泡，再经酸化作用，HA构象发生变化，使病毒和内涵体膜相互靠近发生融合。为使病毒RNA释放至胞质中，酸性内涵体中的H⁺利用M2离子通道进入病毒颗粒内部。随后，病毒RNA进入细胞核进行转录和翻译。最后流感病毒NA作用于宿主细胞表面的唾液酸受体，使其从细胞的结合点上裂解释放。NA抑制剂可以阻断子代病毒颗粒的释放，从而抑制病毒的继续感染，NA还可能在病毒感染呼吸道上皮细胞的早期阶段发挥作用。因此许多研究认为NA可以作为靶点设计新的抗病毒药物。