[发明专利]4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑制剂

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一种胃肠外给药制剂，其包含4‑(3,5‑二甲氧苯基)‑5‑(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐和甘露醇。本发明还涉及本发明的制剂的制备方法及所述制剂在用于治疗肿瘤的药物中的应用。本发明的制剂能够长期保存，有关物质少，吸湿性低，外观良好，能简化贮藏和运输条件等。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂。

背景技术

4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑是一个已知的化合物，具有如下结构：

该化合物在中国专利申请CN201110422678.5中已公开，该篇文献以其全部内容引入本文作为参考。CN201110422678.5报道了4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑为康普瑞汀（Combretastatin A4）衍生物，作为新型微管蛋白抑制剂，特异性地作用于肿瘤新生血管，对肿瘤血管的选择性强，对其他组织器官的影响很小，可以避免传统细胞毒性药物的一些严重不良反应。

至今尚未见报导该药物或其盐的适合于胃肠外给药的制剂。胃肠外给药途径包括皮下注射、肌肉注射、静脉内注射等。对于大多数药物而言，胃肠外给药途径在一些情况下比口服给药能提供更多好处。胃肠外给药通常比口服给药能在更短时间内获得治疗有效的药物血浆浓度。胃肠外给药因为消除了由于代谢、结合食物和其他原因引起的胃肠道损失，因此使得具有预测性更好的血药浓度。胃肠外给药常常允许更少的剂量。此外，对于重症监护患者的治疗是更加有利的。

然而，在研究该类药物制剂中面临许多问题，例如制剂的长期稳定性，有关物质的控制，制剂的吸湿性以及产品的外观等。这些问题是由多种因素决定的，例如许多因素影响药物产品的稳定性，包括活性成分的化学反应性，活性和非活性成分之间的潜在相互作用，制备过程，药剂形式，容器系统，以及贮藏、操作时的环境条件和制备与使用之间的时间等。

因此，需要提供稳定性好，杂质少，吸湿性低，制剂外观良好的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑制剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供包含4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂。该制剂允许包含的活性成分长期保存，有关物质少，吸湿性低，外观良好，能简化贮藏和运输条件等。

本发明的另一个目的是提供本发明的胃肠外给药制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

本发明的再一个目的是提供本发明的胃肠外给药制剂的制备方法。

上述发明目的，通过以下技术方案得以实现。

本发明提供胃肠外给药制剂，该制剂包含(a)4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐；和(b)甘露醇。

本发明的发明人发现，在本发明的制剂中使用山梨醇代替甘露醇则获得的制剂冻干困难，制剂外观形态差，吸湿性高。

在一些实施方案中，以重量计，甘露醇的量占所述制剂干重的约65%-约95%。在另一些优选的实施方案中，以重量计，甘露醇的量占所述制剂干重的约75%-约95%。在另一些优选的实施方案中，以重量计，甘露醇的量占所述制剂干重的约80%-约90%。

在一些实施方案中，在本发明的胃肠外给药制剂中，除4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐和甘露醇外，还包含胃肠外可接受的缓冲剂。