[发明专利]4-(3;5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的应用

说明书

本发明属于医药化学领域，提供本发明的4‑(3,5‑二甲氧苯基)‑5‑(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体或前药在制备用于治疗哺乳动物卵巢肿瘤的药物中的应用。本发明的化合物具有好的抗卵巢肿瘤的作用。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及二苯乙烯衍生物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的应用。

背景技术

4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑是一个已知的化合物，具有如下结构：

该化合物在CN201110422678.5中已公开，该篇文献以其全部内容引入本文作为参考。CN201110422678.5报道了4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑为康普瑞汀（combretastatin A4）衍生物，作为肿瘤血管破坏剂，特异性地作用于肿瘤新生血管，对肿瘤血管的选择性强，对其他组织器官的影响很小，可以避免传统细胞毒性药物的一些严重不良反应。

众所周知，绝大多数化疗药物并不是对所有的肿瘤均具有抑制或杀灭作用，针对不同的肿瘤有不同的治疗方案，例如烷化剂对慢性白血病、恶性淋巴瘤、何杰金氏病、多发性骨髓瘤具有疗效，而抗代谢药常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胃癌和急慢性白血病。在肿瘤治疗领域中，选择对特定类型的肿瘤具有显著抑制或杀灭作用且毒副作用小的药物是研究的重要方向。

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，在女性生殖器官恶性肿瘤中的发病率占第三位，全世界每年有约20万例新发卵巢癌病例，12万例死于相关疾病，病死率居妇科恶性肿瘤第一位。卵巢癌临床早期无症状，确诊时多已为晚期。行剖腹探查术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30％，大多数已扩散到子宫双侧附件，大网膜及盆腔各器官。因此，化疗在卵巢癌，特别是晚期卵巢癌治疗中占据十分重要的地位。铂类和紫杉醇联合是目前治疗顽固性卵巢癌的首选方案，但是正是由于这些药物的广泛使用，大部分患者存在耐药性，使得癌症易复发，难治愈。因此，亟需寻找新的治疗卵巢癌的药物。

CN 201110422678.5从一般意义上公开了A环中含有4位取代的3,5-二甲氧基苯基的咪唑、噁唑及噻唑类Combretastatin A4衍生物可用于治疗肿瘤。然而，CN201110422678.5没有公开、提示或教导4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑可用于治疗卵巢肿瘤。

发明内容

本发明的目的是提供本发明的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体或前药用于治疗卵巢肿瘤的应用。

令人惊奇地，本发明的发明人现已发现，4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑具有优异的抗卵巢癌作用。体外实验证明，4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑能够显著地抑制卵巢癌细胞，对细胞株HO-8910的IC₅₀值为约5nM，而体内实验表明，4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑呈剂量依赖性抑制人卵巢癌细胞SKOV-3荷瘤小鼠肿瘤的生长，50mg/kg、75mg/kg以及100mg/kg剂量抑瘤率分别为33.07%、61.39%和94.40%。

本发明提供本发明的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑或其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体或前药用于治疗哺乳动物中卵巢癌的应用。优选地，所述哺乳动物为人。