[发明专利]一种高收率制备度他雄胺的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种度他雄胺的高收率制备方法。 

    

    

背景技术

度他雄胺是首个也是唯一用于治疗前列腺增生的双重5α还原酶抑制剂，是一种新型治疗良性前列腺增生的药物，可减少急性尿潴留和减少BPH手术治疗。葛兰素史克公司研制，2002年美国食品药物管理局批准上市。2008年6月，由度他雄胺与坦索罗辛组成的复方制剂也获得了FDA的上市许可。该药疗效确切、剂量小、副作用较低，较非那雄胺作用更迅速，效果更显著。 

在度他雄胺的合成中，由4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸与2,5-二三氟甲基苯胺合成度他雄胺的最后一步中存在许多问题，如收率低，副产物多等。有必要对其进行研究改进，使度他雄胺的合成工艺更加稳定。 

在专利US20050059692与文献A Scaleable Synthesis of Dutasteride: A Selective 5a-Reductase Inhibitor（Organic Process Research & Development 2007, 11, 842–845）中，采用了一种不同于羧酸与胺直接反应的方法制备度他雄胺。该方法利用三氟甲基具有较强的吸电子性质，将2,5-二三氟甲基苯胺制备为2,5-二三氟甲基碘苯，4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸制备为4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-酰胺，通过亲核反应制备获得度他雄胺。产物易纯化，但收率低，52.6%。如下式： 

在重复该反应制备度他雄胺的过程中，发现收率低的主要原因是4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-酰胺不能反应完全，将反应时间延长到72小时依旧有原料4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-酰胺剩余。

分析该反应原理为亲核反应，根据其原理对该反应进行了大量的摸索，最终发现采用铜盐与乙二胺及其衍生物联用催化该反应可以大大提高其收率。 

发明内容

本发明提供一种制备度他雄胺的方法，其步骤在于，以4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺作为原料。采用合适的碱、催化剂、溶剂与2,5-二三氟甲基碘苯反应，以获得高收率的度他雄胺。该方法具有产物易于纯化，产品收率高的特点。 

其中所述的碱为碳酸盐或磷酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠，优选碳酸钾；所述的催化剂1为铜盐，包括碘化亚铜、氯化亚铜、碳酸铜等，其中优选碘化亚铜；所述的催化剂2为乙二胺及其衍生物，包括乙二胺、1,2-二甲基乙二胺等，其中优选1,2-二甲基乙二胺；所述的催化剂1与催化剂2的投料比为1:1至1:0.1；所述的催化剂1与碱的投料比为10:1至0.1:1；所述的溶剂为取代苯类：甲苯、二甲苯、氯苯等，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、DMF、和DMSO，优选二甲苯；反应温度为-10℃至200℃。 

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。  

实施例：

在250mL三口瓶中，加入125ml二甲苯及25g 4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-酰胺，碳酸钾11g，碘化亚铜19g，1,2-二甲基乙二胺9g，2,5-二三氟甲基碘苯81g。加热回流72小时。冷却，过滤。滤液10%氯化铵溶液30mL×3洗涤，水30mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。150mL乙酸乙酯重结晶。得度他雄胺29.1g，收率71.4%。