[发明专利]一种3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及药物来那替尼的关键中间体3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(Ⅰ)的合成方法。

背景技术

来那替尼是一种不可逆的ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效的抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，是一种口服抗乳腺癌药物，目前处于三期临床阶段。

3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(Ⅰ)是来那替尼合成中的重要中间体。该中间体的现有三条合成方法，具体如下：

路线一（CN1144786）：

路线二（CN1930128A）：

上述两条路线通过芳基甲亚胺酸酯化合物或者烷氧基亚甲基化合物作为中间体（由原甲酸酯与原料反应生成）进行反应，反应过程中采用原甲酸三乙酯作为溶剂，成本提高，反应速度慢。

路线三（CN1835923A）

上述路线采用异丙醇作为溶剂，对于原料的溶解性较差，反应速度较慢，而且收率不高。

发明内容

为了克服上述制备方法中存在的缺陷，本发明公开了一种合成来那替尼的关键中间体3-[3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(Ⅰ)的方法，该制备方法反应快，收率高，可达80%。其路线如下：

    其中：R为H或甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷基，苄基，苯基或烷基取代的苯基。

将3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺(Ⅱ)溶于一定温度的极性非质子溶剂，缓慢滴加一定摩尔比的甲酸R酯（Ⅳ），再分批加入[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺(Ⅲ)对接得到目标产物 (Ⅰ)。

所述非质子性极性溶剂选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，优选N-甲基吡咯烷酮；

所述一定温度选自T=50℃~100℃，优选70℃~80℃；

所述一定摩尔比选自V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/1/1、V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/1/0.9、V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/0.9/1，优选V(Ⅳ)/V(Ⅲ)/V(Ⅱ)=1.1/0.9/1。

具体实施方式

实施例1

称取28.3g（0.1mol）3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺移入500ml三口烧瓶，倒入300ml丙酮，开启机械搅拌，加热至60℃，缓慢滴加8.14g（0.11mol）甲酸乙酯，1h后加入30.1g（0.1mol）[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺。反应24h后原料反应完全，自然冷却至室温，加入1.5L水搅拌析晶2h，抽滤得土黄色固体49.2g，收率82.8%，¹H NMR: δ (DMSO-d₆) 11.45 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.00-7.84 (m, 6H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 1.16 (t, 3H). MS：597.0 [M-H]⁺

实施例2 

称取28.3g（0.1mol）3-乙氧基-4-(N-邻苯二甲先亚胺基)-苯胺移入500ml三口烧瓶，倒入300ml N，N-二甲基甲酰胺，开启机械搅拌，加热至80℃，缓慢滴加8.14g（0.11mol）甲酸乙酯，1h后加入30.1g（0.1mol）[3-氯-4-（吡啶-2 -甲氧基）-苯基] -2- 氰基乙酰胺。反应5h后原料反应完全，自然冷却至室温，加入1.5L水搅拌析晶2h，抽滤得土黄色固体48.7g，收率81.9%。

实施例3