[发明专利]17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3,20-二酮的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药制备领域，具体涉及一种17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮的制备工艺。采用该新工艺，产品收率高，成本低，非常适合工业化生产。 

背景技术

醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate)是由法国的HRA Pharma公司研发的新型紧急避孕药，于2009年在法国上市，商品名为Ella One，为口服片剂，用于120小时(5天)内无保护性交或避孕失败的紧急避孕。醋酸乌利司他的化学名为17α‐乙酰氧基‐11β‐[4‐(N,N‐二甲基氨基)苯基]‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。 

17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(17α‐Hydroxy‐19‐Norpregna‐4,9‐dien‐3,20‐dione)是合成醋酸乌利司他的关键中间体，Pemmaraju N.Rao等在Steroids.65,395‐400(2000)与专利US9603660中描述了17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的合成：在室温，无水无氧氮气保护下，金属锂与DBB在无水四氢呋喃中反应完全后，再将其冷却到‐78℃，再缓慢滴加3的四氢呋喃溶液，滴加速度是反应液保持蓝色不变，滴加完毕后再加入1,2‐二氯乙烷，再缓慢加入浓盐酸水溶液，滴加完毕后使其缓慢恢复到室温搅拌过夜得到化合物1。收率为90%。该反应条件苛刻不适合工业化生产。 

此工艺存在多个缺陷：该反应温度为‐78℃，反应条件极为苛刻，很难进行工业化的制备操作。因此，迫切需要找到一种适合工业化生产的17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的制备工艺。 

发明内容

为了解决现有技术中没有更好解决17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的工业化制备问题，根据化合物1的结构特点发明了一条条件温和、容易操作、所得产物产率高、成本低、易于放大，适合工业化生产的17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮的制备新工艺，反应式为： 

包括以下步骤：将反应底物2加入到无水混合溶剂中，再加入甲基格式试剂，在适当温度下反应一段时间后，检测所述反应底物反应完全后，再将得到的中间产物在酸存在下水解反应完全，反应混合物后处理得到17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。 

一种优选方式中，所述后处理包括再将反应液冷却到0℃，缓慢滴加氨水中和使其pH值到7，再将其分液收集有机层，将其干燥后蒸干得到黄色粗品，该粗品重结晶得到淡黄色固体17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。 

一种优选方式中，所述甲基格式试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁；优选甲基溴化镁。 

一种优选方式中，所述反应底物2与甲基溴化镁的摩尔比为1:4‐1:7；优选地，所述反应底物2与甲基溴化镁的摩尔比为1:6。 

一种优选方式中，所述无水溶剂选自四氢呋喃、甲苯或其混合溶剂；优选地，无水四氢呋喃/甲苯1:1的混合溶剂。 

一种优选方式中，所述适当温度为65‐80℃；优选70℃。 

一种优选方式中，所述酸选自醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或盐酸；优选三氟乙酸。 

一种优选方式中，所述重结晶使用的溶剂为丙酮/正己烷的混合溶剂；更优选地，重结晶选择丙酮：正己烷1:2的混合溶剂。 

相对于现有的制备工艺，本发明工艺具有如下优点：1.避免较苛刻的反应条件，且收率高达88.5%；2.条件温和，容易操作，易于放大，适合工业化生产。 

术语 

除非另有说明，本文中使用到的缩写THF是指四氢呋喃，TLC是指薄层层析，m.p.是指熔点，MS是指质谱分析，NMR是指核磁图谱分析。 

以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。 

具体实施方式

实施例1