[发明专利]加帽生物假体组织以减少钙化

说明书

本申请是分案申请，原国际申请的申请日为2008年12月19日、申请号为200880126930.4(PCT/US2008/013879)、发明名称为“加帽生物假体组织以减少钙化”。

相关申请

本专利申请要求在2007年12月21日提交的、美国临时申请号61/016,263的优先权，其整个公开通过引用以此并入。

发明领域

本申请总体涉及用于处理生物假体组织的方法、材料和减少植入后钙化的设备，以及减少植入后钙化的方法，特别是用于心瓣膜中使用的生物假体组织。

发明背景

当出现天然的心瓣膜变窄时——通常被称为狭窄，或当天然的瓣膜渗漏或回流时——例如当小叶钙化时，表明可以进行心瓣膜置换。在一种治疗方案中，天然的瓣膜可以被切除并用生物或机械瓣膜替换。某些医学状况可能要求移植或缝合组织小片(tissue patch)以修补生理畸形。这些包括但不限于疝修补、血管创伤、先天性心脏缺陷修补和重建以及膀胱壁修补。

组织型或“生物假体”瓣膜具有由基底结构支持的柔韧组织小叶，小叶通过彼此对着合紧以确保单向的血流，伸出进入流动流中并起到很像天然的人心瓣膜的那些小叶的作用。在组织型瓣膜中，整个的异种移植瓣膜(例如，猪)或多个异种移植小叶(例如，牛或马心包)典型地提供流体闭合表面(fluid occluding surfaces)。也提出合成的组织小叶。一个或多个柔韧小叶安装在外周支持结构里面，例如，如在可从加利福尼亚州Irvine的Edwards Lifesciences获得的CARPENTIER-EDWARDS猪心瓣膜和PERIMOUNT心包心瓣膜中所看见的。

可植入的生物组织可以由人体组织形成，所述人体组织通过冷冻(即，低温保存)同种移植组织进行保存；或者由动物组织形成，所述动物组织通过化学固定(即，鞣制)异种移植组织进行保存。用作生物假体的生物组织类型包括心脏瓣膜、血管、皮肤、硬脑膜、心包、小肠粘膜下层(“SIS组织”)、韧带和腱。这些生物组织典型地包含充当所述组织的支持构架的结缔组织蛋白(即，胶原和弹性蛋白)。每种生物组织的柔韧性或刚性很大程度上由该组织中存在的胶原和弹性蛋白的相对量和/或其结缔组织构架的物理结构和构造来决定。胶原是大多数组织中存在的最丰富的结缔组织蛋白。每个胶原分子由以卷曲螺旋构造缠绕在一起的三(3)个多肽链形成。

用于化学固定生物组织的技术典型地包括将该生物组织暴露于一种或多种化学固定剂(即，鞣剂)，所述化学固定剂在给定的胶原分子内的多肽链之间形成交联(即，分子内交联)，或者在相邻胶原分子之间形成交联(即，分子间交联)。已经用于交联白纤维组织的化学固定剂的例子包括：甲醛、戊二醛、二醛淀粉、1,6-己二异氰酸酯和某些聚环氧化合物。

与许多生物假体材料植入相关的一个问题是这些材料中的结缔组织蛋白(即，胶原和弹性蛋白)在植入到体内后可以变成钙化的。这种钙化可导致该生物假体发生不期望的硬化或降解。对白纤维组织的这种损伤导致瓣膜故障。

在可用的各种化学固定剂中，戊二醛(也简单地称为“戊二醛(glut)”)自从在1968年由Dr.Alain Carpentier发现它具有抗免疫和抗降解效果以来已经得到了最广泛的应用。参见Carpentier,A.,J.Thorac.Cardiovascular Surgery,58:467-69(1969)。另外，戊二醛是最常见的灭菌剂之一。戊二醛因此被用作许多商业可得的生物假体产品的优选的固定剂和灭菌剂，例如在可从加利福尼亚州Irvine的Edwards Lifesciences获得的生物假体心瓣膜中。戊二醛在组织内产生可以导致体内钙化的潜在的钙结合位点，如残留的醛、酸、希夫碱等等。这些基团可以有助于钙化，除非经过加帽减轻。减轻这种钙化在贮藏期间是特别重要的，特别当组织没有被贮藏在水溶液中时。