[发明专利]一种多取代1-[5-(1H-四氮唑基)]-2H-异吲哚衍生物的制备方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及异吲哚类化合物的制备方法，具体涉及一种多取代1-[5-(1H-四氮唑基)]-2H-异吲哚衍生物的制备方法，属于有机合成领域。

（二）背景技术

异吲哚是一种苯并杂环化合物，是吲哚的位置异构体。异吲哚及其衍生物广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。一些典型的例子包括：用于治疗II型糖尿病的药物米格列奈(Mitiglinide)(Sunaga,Y.;Gonoi,T.;Shibasaki,T.;Ichikawa,K.;Kusama,H.;Yano,H.;Seino,S.Eur.J.Pharmacol.2001,431,119-125.;Kaku,K.;Tanaka,S.;Origasa,H.;Kikuchi,M.;Akanuma,Y.Endocr.J.2009,56,739-746.)；一种人类结肠癌HCT-116细胞的抑制剂1-异吲哚取代的磷酸酯衍生物（Ding,Q.;Wang,B.;Wu,J.Tetrahedron Lett.2007,48,8599-8602）。四氮唑化合物在农业、生物化学、药物化学、摄影、国防等方面有广泛的应用。在药物化学中，许多具有抗菌、消炎、抗过敏、中枢系统活跃功能、抗高血压的药物被研究开发出来，如治疗高血压药物-氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦等沙坦类药物。

本发明提供了一种“多组分一锅法”高效合成多取代1-[5-(1H-四氮唑基)]-2H-异吲哚衍生物的新方法。

（三）发明内容

本发明的目的在于提供一种简便高效获得多取代1-[5-(1H-四氮唑基)]-2H-异吲哚衍生物的方法。

本发明合成路线如下：

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种多取代1-[5-(1H-四氮唑基)]-2H-异吲哚衍生物的制备方法，所述制备方法按如下步骤进行：

（1）将式（I）所示的2-取代炔基苯甲醛和式（II）所示的胺溶于有机溶剂A中，于室温下搅拌反应完全，再加入式（III）所示的异腈和式（IV）所示的叠氮基三甲基硅烷，室温下继续搅拌反应，TLC检测指示反应结束后，蒸馏反应液除去溶剂，即得式（V）所示的1-(2-取代炔基芳基)-1-[5-(1H-四氮唑基)]-甲胺类衍生物；所述2-取代炔基苯甲醛与胺、异腈、叠氮基三甲基硅烷的投料物质的量比为1.0:1.0～1.2:1.0～1.5:1.0～1.5；

（2）将步骤（1）中制得的式（V）所示1-(2-取代炔基芳基)-1-[5-(1H-四氮唑基)]-甲胺类衍生物溶于有机溶剂B中，加入催化剂，在氮气保护下回流，反应完毕后，反应液经后处理得式（VI）所示的1-[5-(1H-四氮唑基)]-2H-异吲哚衍生物；所述催化剂为醋酸银、氯化钯、三氟甲磺酸银或硝酸银；

其中，R¹为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、F、Cl或Br；R²为氢、C1～C4烷基、三甲基硅基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上为单取代或多取代，取代基的个数为1～3个并且位于间位或对位，每个取代基各自独立为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、F或Cl；R³为苯基、取代苯基或C1～C6烷基，所述取代苯基的苯环上为单取代或多取代，取代基的个数为1～3个并且位于间位或对位，每个取代基各自独立为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、F、Cl或Br；R4为苄基、苯基、苯乙基或C2～C6烷基。

本发明所述的多取代1-[5-(1H-四氮唑基)]-2H-异吲哚衍生物的制备方法步骤（1）中，优选所述2-取代炔基苯甲醛与胺、异腈、叠氮基三甲基硅烷的投料物质的量比为1.0:1.0:1.2:1.2；所述的有机溶剂A为乙醇、甲醇、异丙醇或乙腈；优选为甲醇；所述有机溶剂A的体积用量以2-取代炔基苯甲醛的质量计为20～30mL/g。

本发明步骤（1）中，将式（I）所示的2-取代炔基苯甲醛和式（II）所示的胺溶于有机溶剂A中，于室温下搅拌反应0.5～3h，再加入式（III）所示的异腈和式（IV）所示的叠氮基三甲基硅烷，室温下继续搅拌反应1～4h。