[发明专利]一种奥利司他结晶母液回收工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥利司他结晶母液的回收方法。

背景技术

奥利司他（orlistat）奥利司他(Orlistat)是链霉菌属的天然产物Lipstatin(利普司他汀)经氢化后的衍生物，化学名为S-2-甲酰胺基-4-甲基戍(S-)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧-2-乙氧基]甲基}十二烷酯。是罗氏公司最早开发的新型减肥药物，也是惟一一种非中枢神经减肥药，它是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠内的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位结合形成共价键，使脂肪酶失去活性，阻止食物中脂肪分解、吸收和利用，从而达到减肥的目的。

通过发酵法获得的奥利司他中间体，初始含量仅为20%左右，后期经过提取、纯化，在催化剂条件下氢化合成，得到奥利司他粗品。奥利司他粗品经过重结晶或者制备液相技术，最终都可获得药用标准的奥利司他。国内外对于奥利司他的制备和提纯的研究已经比较多。在发酵方面，早在1986年美国专利就公开了用色谱法浓缩和纯化得到奥利司他的方法，即将发酵物lipstatin用溶媒浸泡后浓缩，再上柱洗脱、浓缩，之后经氢化后用庚烷结晶；中国专利《一种提纯奥利司他的方法》(公开号：CN1763021A，2006年4月26日公开)公开的提纯奥利司他方法，包括先用中等极性的溶媒溶解样品，过滤、去杂质、结晶，再用非极性溶媒进行重溶解、重结晶，以达到提纯的目的。虽然这些公开的纯化奥利司他的方法比较简单，但是仅仅只能获得一般药用标准的奥利司他。

尽管专利CN1763021提供了一种由含量52%～70%的奥利司他粗品精制得到含量98.0%以上、单杂0.5%以内的奥利司他产品，但通常所说的奥利司他母液杂质较多、色素较重，杂质的存在会直接影响结晶时晶体的生长或改变结晶溶液的性质，直接采用该专利技术是行不通的。无论是重结晶还是高效液相制备色谱技术，在奥利司他精制、纯化、转晶过程中都会产生一定量的母液，通常该母液含量在40%～80%，最大单杂0.4%～2%，产量占产品总量的10%～40%。如何充分利用该母液，提高产品收率，降低生产成本，成为各个生产企业亟待解决的问题。

目前，专利技术中未见有从奥利司他结晶母液中回收奥利司他的处理工艺。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种可靠、高效的奥利司他结晶母液回收工艺，进一步回收奥利司他结晶母液中的奥利司他，而有利于精制收率的提高和生产成本的大幅度降低。本发明公开的奥利司他结晶母液回收方法，其优势在于工艺路线短，投资少，溶剂可回收套用，提高了奥利司他收率，显著降低了奥利司他的生产成本。

本发明公开了一种奥利司他结晶母液回收工艺，包括以下步骤：

1）取奥利司他结晶母液，真空浓缩至干，加入乙腈待产品完全溶解，置于-5℃～-10℃条件下，搅拌处理2h，过滤；

2）向滤液中加入活性炭，加热，脱色处理1h，过滤；

3）将滤液浓缩至干，加入产品量10～50倍（w/v）的庚烷、己烷或石油醚中的一种，低温搅拌析晶，过滤；

4）加入产品量10～50倍（w/v）乙醇、甲醇或丙酮中的一种或几种，低温搅拌析晶，过滤；

5）转晶：将奥利司他晶体用庚烷、己烷或石油醚中的一种或几种溶解，低温搅拌析晶，过滤，真空干燥，得奥利司他晶体。

步骤1）中所述的乙腈加入体积与母液中产品的量比为10～20:1（v/w），将溶解液置于-5℃～-10℃条件下，搅拌处理2h，过滤，可除去大量不溶于乙腈的白色杂质，产品质量明显改善，收率在98%以上，有利于后续的溶媒结晶。

步骤2）中所述的活性炭加入量为奥利司他重量的3%～5%，加热是在30℃～50℃条件下进行。通过活性炭脱色处理，可极大地改变奥利司他母液颜色，有利于庚烷、己烷或石油醚的精制处理。

步骤1）和步骤3）中的浓缩条件均是指：温度30℃～50℃，真空度-0.09～-0.1Mpa。步骤3）中纯化时析晶温度0℃～12℃，析晶保温时间2h，过滤温度-5℃～5℃。步骤3）采用庚烷、己烷或石油醚中的一种或几种进行低温结晶后，使产品含量显著增加，而后再进行极性溶媒精制，这样可以提高后续溶剂精制时的析晶温度，保证收率。

步骤4）中纯化时析晶温度-5℃～5℃，析晶保温时间2h，过滤温度-5℃～-15℃，析晶前加入结晶体系体积15%～20%的纯化水，可有效避免产品析晶温度过低，保证结晶收率。