[发明专利]硬脂酰氨基酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硬脂酰氨基酸盐及其制备方法和应用。 

背景技术

脑血管疾病是常见病、多发病；因其高致死高致残性、治疗花费高昂、发病趋于年轻化等特点，严重威胁人类健康。缺血性脑损伤是由于血液循环障碍而导致的常见脑部疾病。脑缺血后，可引起局部脑组织的能量代谢障碍、兴奋性氨基酸细胞毒、钙内流过度、炎症细胞因子释放、自由基损伤等恶性级联反应，最终导致神经元死亡。目前，治疗缺血性脑损伤的神经保护药物种类多，包括谷氨酸受体拮抗剂、谷氨酸释放抑制剂、抗氧化剂、钙离子螯合剂等。由于缺血性脑损伤的病理过程为多因素、多途径的级联过程，而使用上述单一作用机制的药物很难有效阻断缺血性脑损伤的多途径病理过程，因此其临床治疗效果不理想。临床上急需治疗缺血性脑损伤的有效药物。 

内源性大麻素系统（endocannabinoid system,ECS）通过参与调控氧化应激、创伤、缺血等病理过程而发挥保护作用。ECS是神经保护药物作用新靶点。ECS在缺血损伤后被激活，突触后神经元按需合成、释放大量内源性大麻素anandamide（AEA）作用于突触前神经元的大麻素受体，负反馈调节受损神经元的多种失常功能，保护受损神经细胞。 

本实验室研发的N-硬脂酰氨基酸（如N-硬脂酰酪氨酸，NsTyr）是AEA的新型类似物。它通过干预ECS的代谢环节发挥神经保护作用。前期研究证实NsTyr能明显干预离体脑片、神经元及PC12细胞的多种损伤，显著提高急性缺血损伤沙土鼠模型海马CA1区锥体细胞存活率、并能减轻缺血损伤神经元的凋亡。但是，N-硬脂酰氨基酸水中溶解度小，其用作神经保护药物时，生物利用度不高。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种硬脂酰氨基酸盐，该硬脂酰氨基酸盐与原型药物硬脂酰氨基酸相比较，理化性质优、稳定性好、相对生物利用度显著提高。 

此外，还需要提供一种硬脂酰氨基酸盐的制备方法和应用。 

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现: 

在本发明的一个方面，提供了一种硬脂酰氨基酸盐，所述硬脂酰氨基酸具有下述通式（I）所示的结构式： 

其中，R₁表示H或可以被一个或多个取代基取代的芳香基或C_1-4的直链或带有支链的烷基，所述取代基为醇羟基或酚羟基；R₂表示C_11-25的饱和或不饱和脂肪烃基。 

上述C_1-4的烷基是指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。优选具有1～2个碳原子的烷基。 

上述C_11-25的脂肪烃基是指具有11～25个碳原子的饱和或不饱和脂肪烃基，其中，饱和脂肪烃基是指直链或带有支链的烷基、环烷基，如十二烷基、十八烷基、环十二烷基、环十八烷基等，而不饱和脂肪烃基是指链烯基、炔基或链二烯基，链烯基如1-十二烯基、2-十二烯基，炔基如1-十八炔基、2-十八炔基，链二烯基如1，3-十八烯基、7，9-十八烯基等。优选具有17～25个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有17个碳原子的直链烷基。 

优选的，所述硬脂酰氨基酸盐具有下述式（Ⅱ）或式（Ⅲ）的结构式： 

或

其中，式（Ⅱ）中的M为一价金属阳离子或NH₄⁺，式（Ⅲ）中的M为二价金属阳离子。 

优选的，所述式（Ⅱ）中的M选自K⁺、Na⁺、或NH₄⁺。 

优选的，所述式（Ⅲ）中的M选自Ba²⁺、Ca²⁺、或Mg²⁺。 

在本发明的另一方面，提供了一种硬脂酰氨基酸盐的制备方法，该方法包括：将下述式（Ⅶ）的N-硬脂酰氨基酸甲酯经碱性水解制得硬脂酰氨基酸盐 

优选的，所述式(VII)的N-硬脂酰氨基酸甲酯是通过将下式(VI)化合物 

在碱性条件下与下式(V)化合物反应制得 

优选的，所述式(VI)化合物是通过下式(IV)化合物与偶合剂1-羟基苯并三唑反应制备