[发明专利]一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体的说是关于抗凝血药阿哌沙班的制备方法以及制备过程中的关键中间体。

背景技术

阿哌沙班，化学名l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号：503612-47-3，具有如下的分子结构。

阿哌沙班是一种口服的选择性活化Ⅹa因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发，并于2011年5月20日获得欧洲药品监管机构的生产许可用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症。

目前国际公开的阿哌沙班合成工艺有：(1)专利WO03026652；(2)专利WO03049681；(3)CN101967145；(4)文献Brad DM,Scott BT,Shiang YC,et al.J Label Compd Radiopharm,2010,53(5-6):355-367；(5)专利WO2012168364；(6)文献Donald J.P.Pinto,Michael J.Orwat,Stephanie Koch，et al.J.Med.Chem.2007,50(22),5339–5356页；(7)专利WO2007001385。

专利WO03026652报道的工艺路线采用对碘苯胺为起始物料，经环合，氯代，吗啡啉取代得化合物3，再用对甲氧基苯胺与α-氯乙酰乙酸乙酯反应得化合物4，再用化合物4与3反应得化合物5，5再经Ullmann反应，氨解反应得化合物1，总收率7.33%。该方法解决了合成吡唑环的关键反应，但该方法选用了昂贵的碘代苯衍生物作为原料，同时Ullmann反应条件苛刻，操作复杂，单步收率低，副产物多，使得路线设计不够合理，总收率较低，不适用于广泛生产。详见路线1：

CN101967145报道的工艺路采用对硝基苯胺为起始物料，经成环反应得化合物7，再通过氯代，吗啡啉取代得化合物8，经硝基还原为胺后再环合得化合物10，化合物10与4反应得化合物6，最后氨解得化合物1，总收率26.10%。该路线规避了专利WO03026652中的Ullmann反应，反应条件相对温和，应用性较强；但该路线在设计上欠缺合理性，主要表现在化合物8中的烯胺结构对酸敏感，其酰胺结构对强碱耐受度不高，故其后续的几步反应都需要在中性至弱碱性中进行；同时化合物8制备化合物9的过程中采用碱性的硫化物对硝基的还原不够彻底，对酰胺键有破坏作用，故有较多的副产物生成；合成化合物10的过程中酰氯会与化合物9发生较严重的副反应，这样的缺点限制了该路线的实际应用。详见路线2：

文献Brad DM,Scott BT,Shiang YC,et al.J Label Compd Radiopharm,2010,53(5-6):355-367所述路线采用对硝基苯胺为起始物料，经成环，氯代得化合物7，再用碳酸锂消除得化合物11，11与化合物4成吡唑环后，再经还原，成环得化合物6，最后氨解为化合物1，总收率13.87%。该方法不使用吗啡啉做缩合剂从而简化了操作，同时化合物12的还原也比较容易进行；但从化合物13到化合物6为哌啶酮环的合成，在与路线2中对应哌啶酮环的合成中可以看出，路线3将该反应设计在合成吡唑环之后副产物增多，收率明显降低，故该路线的设计欠缺合理性；此外，从化合物14开始的后面几步工艺复杂；原甲酸三乙酯刺激性较大。详见路线3：

通过以上3条路线的分析，合成阿哌沙班的现有工艺存在以下缺点：

1)合成路线不合理；

2)无法避免昂贵或毒性、刺激性较大的试剂；

3)反应副产物多；

4)总收率低；

5)反应操作复杂、条件苛刻。

鉴于上述的缺点，本发明提供了一种操作简便且成本相对低廉的适合工业化生产的阿哌沙班的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简便且成本相对低廉的适合工业化生产的阿哌沙班的合成新方法，还确定该方法中的新化合物。

一方面，本发明提供了一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1).以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原反应得到化合物16；

步骤(2).化合物16与5-溴戊酰氯发生酰化反应得到化合物17；