[发明专利]一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体

权利要求书

1.一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1).以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原反应得到化合物16；

步骤(2).化合物16与5-溴戊酰氯发生酰化反应得到化合物17；

步骤(3).化合物17在环合缩合剂的存在下反应得到化合物18；

步骤(4).化合物18与碱发生消除反应得化合物19；

步骤(5).化合物19与化合物4发生反应得化合物6；

步骤(6).化合物6最后经氨解得阿哌沙班；反应路线为：

2.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，还原剂选自SnCl₂、SnCl₂·2H₂O、Na₂S₂O₄、锌粉、铁粉、NaBH₄、LiAlH₄；优选SnCl₂、SnCl₂·2H₂O、Na₂S₂O₄和锌粉。

3.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，还原剂与原料15的比例为4:1-1:1；反应温度为10℃-回流。

4.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，添加了催化剂，该催化剂选自DMF、4-二甲氨基吡啶；优选4-二甲氨基吡啶。

5.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，添加了缚酸剂，该缚酸剂选自于常用的有机碱和无机碱，包括NaOH、Na₂CO₃、KHCO₃、吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶；优选三乙胺和吡啶。

6.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，5-溴戊酰氯与化合物16的比例为2:1-0.8:1；优选1.5:1-1:1。

7.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂选自于NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Li₂CO₃、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选KOH和叔丁醇锂。

8.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂与化合物17的比例为4:1-0.5:1；优选4:1-2:1。

9.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱选自常用的有机碱或无机碱，包括三乙胺、四丁基氢氧化铵、NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Li₂CO₃、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选Li₂CO₃。

10.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱与化合物18的比例为2:1-0.3:1；优选1:1-0.5:1。

11.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，反应温度为100℃-回流；优选105℃-110℃。

12.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，反应温度为50℃-回流，优选90℃-110℃。

13.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，添加了碱，所述碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、四丁基氢氧化铵等，优选三乙胺。