[发明专利]一种阿瑞匹坦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及阿瑞匹坦中间体（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）吗啉的制备。 

背景技术

阿瑞匹坦是NK1受体拮抗剂，主要用于预防术后恶心呕吐。（2R，3R）-2-[（1R/S）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）吗啉（ ）是阿瑞匹坦合成的关键中间体，Chemistry(2002,8(6):1372-1376)介绍了该中间体的合成，需以3,5-二（三氟甲基）苯乙烯为原料，先后经过Sharpless不对称双羟基化、甲磺酰氯活化、与氨基乙醇的反应、两步诱导结晶等九步反应，该路线步骤繁多、操作繁琐，高成本及耗时长等问题使其难以工业化生产。 

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明提供一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，本方法路线简洁，条件温和，后处理方便，工艺路线稳定，试剂便宜易得，适于工业生产。 

    本发明解决其技术问题所采用的技术方案具体包括以下步骤： 

（1）在路易斯酸催化下，化合物与化合物发生缩合反应得到化合物；

（2）化合物在一定溶剂中先与4-氟苯基溴化镁作用，然后催化加氢即得阿瑞匹坦中间体（）。反应式如下：

                 

   步骤（1）中，化合物与化合物的摩尔比范围为0.1~5，优选2~3；所用路易斯酸为四氯化钛、三甲基硅基三氟甲磺酸、四氯化锡中一种，优选三甲基硅基三氟甲磺酸；路易斯酸相对于化合物的摩尔比为0.1~6，优选3~4；化合物与化合物的反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃（THF）、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸异丙酯中一种或几种的混合；化合物与化合物的反应温度在0~50℃范围内进行，反应时间在0~24h范围内进行。构型转换反应所用溶剂为THF、甲苯、叔丁醇中一种或几种的混合，所用构型转换剂为四氢芳樟醇、香茅醇或牦牛儿醇的钾盐或钠盐溶液，优选四氢芳樟醇的钾盐溶液，构型转换反应温度为-30~100℃，优选15~25℃；

    作为优选方式，所述步骤（2）中，化合物与4-氟苯基溴化镁的摩尔比为0.5~10，优选1.0~2.0；反应温度为-10~60℃，优选15~30℃；反应时间为1~20h，优选8~12h；所用的溶剂为THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯，优选四氢呋喃。

    本发明采用廉价易得的原料，以简易的实验操作高效的合成了具有三个手性中心的阿瑞匹坦中间体，整体路线较为简洁，工艺稳定，后处理简单，有利于产品工业化生产。 

  

具体实施方式

实施例1： 

将2.5g化合物I和2g化合物在THF（10mL）中充分搅拌使溶解，在20℃下滴加20mL BF₃·Et₂O的THF（0.02M）溶液，继续在20℃下搅拌20min，加入NaHCO₃的水溶液淬灭，乙醚萃取。有机相采用无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏。

将所得到的物质加入2个当量的1.0M 四氢芳樟醇钠的THF溶液中，30℃搅拌15h，乙醚萃取，有机相采用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，烘箱干燥，得到化合物；将化合物与0.5当量的4-氟苯基溴化镁在四氢呋喃中混合，25℃搅拌5h，所得产物与2当量的对甲苯磺酸混合，在氢气环境下通过Pd/C催化，得到化合物。 

实施例2： 

将3g化合物I和2g化合物在乙酸乙酯（10mL）中充分搅拌溶解，15℃下滴加25mL三甲基硅基三氟甲磺酸的乙酸乙酯（0.02M）溶液，继续15℃搅拌20min，加入NaHCO₃的水溶液淬灭，乙醚萃取。萃取的有机相采用无水Na₂SO4干燥，减压蒸馏，烘箱干燥。

将所得到的物质加入2当量的1.0M 四氢芳樟醇钾的THF溶液中，20℃搅拌20h，乙醚萃取，有机相采用无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏，烘箱干燥，得到化合物；将化合物与1当量的4-氟苯基溴化镁在二氯甲烷溶液中混合， 30℃搅拌8h，所得产物与2当量的对甲苯磺酸混合，在氢气环境下通过Pd/C催化，得到化合物。 

实施例3：