[发明专利]一种羟基喜树碱长循环脂质体

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种羟基喜树碱长循环脂质体及其制备方法。

背景技术

羟基喜树碱（Hydroxycamptothecin，HCPT）是从我国特有植物喜树中提取的一种微量生物碱，由于其含量极其低微，现在更多的是通过在喜树碱的10位羟基化衍生而得到。喜树碱类化合物自从1966年被发现以来，由于其优异的抗肿瘤作用，一直被人们重视和关注。与喜树碱相比，羟基喜树碱具有抗癌疗效更高、毒副作用更少的优点，在胃癌、肝癌、白血病、乳腺癌、头颈部肿瘤的治疗中具有很强的应用价值，已在临床中广泛应用。

研究表明，喜树碱类化合物的抗肿瘤活性，主要是通过抑制肿瘤细胞拓扑异构酶 I（Topo I）的活性而发挥作用。在肿瘤细胞DNA的复制过程中，Topo I能够和DNA形成一个二元复合物，使DNA的双螺旋结构结构在复制过程中有一个暂时的单链缺口，使复制能顺利进行下去。而喜树碱类化合物，可以和Topo I-DNA形成的二元复合物不可逆结合而生成“喜树碱-Topo I-DNA”三元复合物，从而打乱了DNA的复制进程，起到对肿瘤细胞的杀伤作用。

喜树碱类化合物的抗肿瘤活性与其特殊的化学结构紧密相关。在喜树碱的五个环状结构中，E环的内酯结构可能在与Topo I-DNA二元复合物的不可逆结合中起到关键作用，为喜树碱类化合物的关键药效基团。然而由于内酯结构的不稳定性，喜树碱类化学物存在着内酯形式与羧酸形式的平衡，只有在酸性条件下，才有利于内酯形式的存在。有文献（非专利文献1：Journal of Pharmaceutical Sciences，1992，81：676-684）报道，在生物体内的pH条件下，超过80%的药物是以羧酸盐存在形式。对于羟基喜树碱来说，其水溶性极低，在pH 4的条件下溶解度约为0.499 mg/100mL。在pH 7.4条件下由于羧酸形式增多，水溶性有所增加，但也仅为4.99mg/100mL，而此条件下，具有抗肿瘤疗效的内酯形式仅占16%，体内半衰期t_1/2也只有21分钟（非专利文献2：Journal of Medicinal Chemistry，1993，36：2580-2582；非专利文献3：Journal of Medicinal Chemistry，2008，51：1740-1746）。羟基喜树碱的上述不利特征，使其在临床中的应用受了一定限制。

为了改善羟基喜树碱的上述不利特点，增加抗肿瘤疗效，减轻毒副作用，人们相继将其制成钠盐、衍生物或前药等形式改善其水溶性。但是，目前的一些研究或已上市的一些药物制剂都存在着一些难以解决的问题。如在我国临床中广泛使用的“羟基喜树碱氯化钠注射液”或“注射用羟基喜树碱”，为了增加药物的水溶性，将其制成钠盐，虽然水溶性问题得到了解决，但带来了疗效降低、毒副作用增多等问题。利用前药或衍生物技术研制并已上市的药物伊立替康（Iriontecan，10-羟基-7-乙基喜树碱的水溶性前药）和托普替康（Topotecan，10-羟基-9-二甲胺基甲基喜树碱）也存在着体内作用时间短、需频繁给药等不利特点。因此，采用一些新型的药物递送系统改变药物在体内的动力学参数，达到增强药物疗效、缓释、靶向、减轻毒副作用等特点，是此类药物研发的一个重要方向。

脂质体是一种由磷脂双分子层构成的囊泡，其中包裹着水性内相。因为它的双亲特性，脂质体可作为载体包封大量不同物理化学性质的药物。另外，脂质体能保护被包封的药物避免外界因素（如光、pH以及酶等）的破坏，因此，脂质体被认为是最有前途的药物递送系统。但脂质体注射进入血液循环后，会被网状内皮系统（RES）从血中快速清除，这在肝和脾中特别明显。为了解决这一问题，人们研发了立体稳定脂质体，这种脂质体不易被RES所发现和捕获，比传统脂质体在体内循环时间更长，称为长循环脂质体或隐形脂质体。