[发明专利]一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法及辛伐他汀铵盐的制备方法。 

背景技术

辛伐他汀由美国默克公司开发的他汀类（statin）的降血脂药物，为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，2000年美国默克的舒降之（Zocor）在全球销售榜上排在第二名，销售额为52.8亿美元，2001年达到66.7亿美元，2002年为55.8亿美元，具有巨大的市场需求。 

辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，土曲霉发酵产物的合成衍生物，其合成流程图参见附图7。 

目前工业界生产辛伐他汀的方法主要分为化学合成法，发酵法和生物转化法，其中，生物转化法以其绿色环保，低成本等明显优势而将逐步替代现有化学法和发酵法。 

生物转化法，近期公开的专利CN201080055195.X，CN201080043600.6通过使用过表达LovD的大肠杆菌菌株和可穿透细胞膜的硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸酯（DMB-S-MMP，methyl3-（2,2,-dimethylbutanoylthio)propanoate），开发了将莫纳可林J酸（CAS：132748-10-8)转化为辛伐他汀酸的全细胞生物催化方法。该专利不仅公开了参与该生物转化的重组酰化转移酶LovD及其突变体相关酶学性质，而且公开了参与该生物转化的不同种类的辛伐他汀酰基供体。而硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸甲酯（DMB-S-MMP）是该发明专利公开的高效的酰基供体。存在的问题是：1,酰基供体甲酯侧链合成原料成本高；2，酰基供体甲酯侧链在反应体系中产生的3-巯基丙酸甲酯稳定性差，易于水解为3-巯基丙酸，而3-巯基丙酸水溶性大，沸点高，难于回收而增加原料成本并对环境造成污染；3，3-巯基丙酸易使辛伐他汀产品降解，影响产品的质量；4，溶剂使用量大，生产成本高，产品市场竞争力有限。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种合成成本低的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法。 

本发明所要解决的另一技术问题是提供采用上述辛伐他汀侧链的酰基供体制备辛伐他汀铵盐的方法。 

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案： 

一种辛伐他汀侧链的酰基供体的制备方法，包括如下步骤： 

步骤（1）：在氮气的保护下，无水乙醇、3-巯基丙酸在氢离子的存在下，在60℃～90℃下反应10～16小时，得到3-巯基丙酸乙酯； 

步骤（2）：所述的3-巯基丙酸乙酯与2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下，反应生成所述的辛伐他汀侧链的酰基供体2,2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯。 

具体地，步骤（1）中，所述的无水乙醇和所述的3-巯基丙酸在浓硫酸与无水硫酸钠的存在下进行反应。 

具体地，步骤（1）得到的3-巯基丙酸乙酯经蒸馏除去多余的无水乙醇后，进行步骤（2）。 

具体地，步骤（1）得到的3-巯基丙酸乙酯加入冰水，然后经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、过滤、去除所述的有机溶剂或不去除所述的有机溶剂，进行步骤（2）。 

具体地，步骤（2）中，在氮气保护下，所述的3-巯基丙酸乙酯与2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下，于-10℃～10℃，反应3～4小时，然后自然升温至10℃～30℃，继续反应5～24小时，然后向反应体系中加入冰水后，调节所述反应体系的pH为6～8，所述反应体系经分离、干燥、过滤、去溶剂后，即得所述的辛伐他汀侧链的酰基供体2,2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯。 

具体地，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。 

具体地，步骤（2）中，所述的反应在有机碱或无机碱的存在下反应。 

具体地，所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。 

具体地，所述的3-巯基丙酸乙酯与所述的2,2-二甲基丁酰氯的质量比为1:1～1.2。 

具体地，所述的3-巯基丙酸与所述的2,2-二甲基丁酰氯的质量比为1:0.55～1.3。