[发明专利]一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法有效
| 申请号： | 201410003395.0 | 申请日： | 2014-01-06 |
| 公开（公告）号： | CN103772248A | 公开（公告）日： | 2014-05-07 |
| 发明（设计）人： | 李斌;邓阳生 | 申请（专利权）人： | 苏州汉酶生物技术有限公司 |
| 主分类号： | C07C327/32 | 分类号： | C07C327/32;C07C69/30;C07C67/03 |
| 代理公司： | 苏州创元专利商标事务所有限公司 32103 | 代理人： | 孙仿卫;汪青 |
| 地址： | 215600 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 辛伐他汀 供体 制备 方法 | ||
1. 一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤（1）：在氮气的保护下，无水乙醇、3-巯基丙酸在氢离子的存在下，在60℃~ 90℃下反应10~16小时，得到3-巯基丙酸乙酯；
步骤（2）：所述的3-巯基丙酸乙酯与2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下，反应生成所述的辛伐他汀侧链的酰基供体2,2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯。
2. 根据权利要求1所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于：步骤（1）得到的3-巯基丙酸乙酯经蒸馏除去多余的无水乙醇后，进行步骤（2）。
3. 根据权利要求1所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于：步骤（1）得到的3-巯基丙酸乙酯加入冰水，然后经有机溶剂萃取、洗涤、干燥、过滤、去除所述的有机溶剂或不去除所述的有机溶剂，进行步骤（2）。
4. 根据权利要求1所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于：步骤（2）中，在氮气保护下，所述的3-巯基丙酸乙酯与2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下，于-10℃~10℃，反应3~4小时，然后自然升温至10℃~30℃，继续反应5~24小时，然后向反应体系中加入冰水后，调节所述反应体系的pH为6 ~ 8，所述反应体系经分离、干燥、过滤、去溶剂后，即得所述的辛伐他汀侧链的酰基供体2,2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的反应在有机碱或无机碱的存在下反应。
7. 根据权利要求6所述的辛伐他汀侧链的酰基供体的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
8. 根据权利要求1至4中任一项所述的辛伐他汀侧链的酰基供体的制备方法，其特征在于：所述的3-巯基丙酸乙酯与所述的2,2-二甲基丁酰氯的质量比为1:1~1.2；所述的3-巯基丙酸与所述的2,2-二甲基丁酰氯的质量比为1:0.55~1.3。
9. 一种用权利要求1至4中任一项所述的辛伐他汀侧链的酰基供体制备辛伐他汀铵盐的方法，其特征在于：底物莫纳可林J酸、所述的辛伐他汀侧链的酰基供体和氨水在重组酰基转移酶的作用下反应生成所述的辛伐他汀铵盐，所述的底物与所述的辛伐他汀侧链的酰基供体的质量比为1:0.8~1，所述的反应在pH为9.5~10的条件下进行。
10. 根据权利要求9所述的辛伐他汀铵盐的制备方法，其特征在于：在起始反应体系中，所述的底物的浓度为0.06~0.15g/ml，所述的底物与所述的氨水的质量比为1:0.2~0.7。
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