[发明专利](1S,2R)-1-苯基2-(酞酰亚胺)甲基-N,N-二乙基-环丙甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及制备左旋米那普仑的关键中间体(1S,2R)‐1‐苯基‐2‐(酞酰亚胺)甲基‐N,N‐二乙基‐环丙甲酰胺的制备。 

背景技术

左旋米那普仑(X)，英语名为levomilnacipran,是一种新型SNR I类药物，五羟色胺‐去甲肾上腺素再吸收抑制剂，用于治疗重度抑郁症患者，(1S,2R)‐1‐苯基‐2‐(酞酰亚胺)甲基‐N,N‐二乙基‐环丙甲酰胺(I)是制备左旋米那普仑的关键中间体。 

专利WO2010086394报道(1S,2R)‐1‐苯基‐2‐羟甲基环丙烷‐N,N‐二乙基甲酰胺(II)和氯化亚砜反应得到(III)，再和酞酰亚胺钾盐发生取代反应得化合物(I)，该方法由于反应体系酸性较强，高温反应条件下，底物(II)易发生脱掉乙基的副反应，从而导致产物中脱乙基杂质(Ⅵ、Ⅶ)的增加，这些杂质在后续反应中会全部或部分衍生生成左旋米那普仑终产品中的脱乙基杂质盐酸盐(Ⅷ)，该杂质(Ⅷ)由于理化性质与左旋米那普仑非常相似，因此极难通过重结晶方法除去。 

另外，文献J.Med.Chem.1995,38,2964‐2968中报道了(1S,2R)‐1‐苯基‐3‐氧杂[3.1.0]己烷‐2‐酮在二甲亚砜中跟酞酰亚胺钾反应，然后跟二乙胺反应得到化合物(I)，但该方法收率只有57%，杂质多，通过结晶纯化后收率仅有25%‐30%，且溶剂很难回收，规模化生产效益很差。 

因此，迫切需要找到更有效的制备(1S,2R)‐1‐苯基‐2‐(酞酰亚胺)甲基‐N,N‐二乙基‐环丙甲酰胺(I)的新方法，该新方法能够进一步提高产物的收率、容易实施，且适合工业规模化生产。 

发明内容

本发明目的在于提供制备(1S,2R)‐1‐苯基‐2‐(酞酰亚胺)甲基‐N,N‐二乙基‐环丙甲酰胺的新方法，该方法是以(1S,2R)‐1‐苯基‐2‐羟甲基环丙烷‐N,N‐二乙基甲酰胺(II)为初始原料，在温和条件下与活化试剂反应，生成带易离去基团(简称LG‐Leaving Group)的中间体(IX)，然后与酞酰亚胺钾进行亲核取代反应生成目标产物(I)。 

其中，化合物(IX)中的LG基团选自‐Cl、‐OSO₂Me、‐OCOCF3、‐OSO₂C₆H₄Me、‐OSO₂C₆H₄NO₂；对应地，活性试剂选自氯亚甲基二甲基氯化铵、甲基磺酰氯、三氟醋酸酐、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯。一种优选方式是，化合物(IX)中的LG基团选自‐Cl或‐OSO₂Me；活性试剂对应地选自氯亚甲基二甲基氯化铵(V)和甲磺酰氯。 

应用本发明提供的方法，通过这两种活化试剂生成的(1S,2R)‐1‐苯基‐2‐(酞酰亚胺)甲基‐N,N‐二乙基‐环丙甲酰胺(I)杂质少，收率高，并且反应条件温和、操作简便，进而将制备所得的邻苯二甲酰亚胺(I)通过Gabriel反应制备左旋米那普仑(X)，杂质少、收率高，非常适合于工 业化生产。 

在本发明的一方面，提供了利用活化试剂氯亚甲基二甲基氯化铵(V)制备化合物(I)的方法：化合物(II)和氯亚甲基二甲基氯化铵反应生成中间体(III)，再与酞酰亚胺钾盐反应得到化合物(I)。具体地，包括以下步骤： 

步骤一：化合物(II)和氯亚甲基二甲基氯化铵(V)反应生成化合物(III): 

步骤二：化合物(III)和酞酰亚胺钾盐在有机溶剂中发生取代反应生成化合物(I): 

下面对本发明第一方面的内容作进一步的说明。