[发明专利]2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及具有抗肿瘤活性的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物及其制备方法与应用。 

背景技术

蛋白激酶是一类催化蛋白质中特定的酪氨酸、缬氨酸或苏氨酸残基的羟基基团磷酸化的酶。这种磷酸化可干扰蛋白质的功能，因此，蛋白激酶在调节各种细胞过程（包括代谢、细胞增生、细胞分化和细胞存活）及血管生长中起关键作用。这些过程与肿瘤、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎等疾病的发生相关，尤其对实体肿瘤的生长而言是必需的。 

21世纪以来，科学家们陆续发现了很多能够抑制蛋白激酶活性的小分子结构对细胞异常增生及血管生长有关的疾病，尤其是癌症。其中含有吲唑结构和芳香脲结构被证明是药效团，目前已有多种成功的范例，表现出对多种蛋白激酶有抑制作用，具有抗肿瘤生长与抗血管生成双重活性，表现出对多种肿瘤尤其是实体肿瘤疗效。 

其中，帕唑帕尼（Pazopanib）盐酸盐于2009年10月获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，该药是由葛兰素史克研发的一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对VEGF-2、C-kit和PDGFR等均有抑制作用，具有理想的口服生物利用度和较好的药代动力学性质，毒副作用小，具有抗血管生成和抑制肿瘤生长双重作用。主要用于晚期肾细胞癌患者的治疗，同时对非小细胞癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用。 

小分子蛋白激酶抑制剂的开发尚处于起步阶段，人们渴望得到对靶标激酶具有高亲和力并对与细胞异常增殖及血管生长相关的疾病有良好治疗作用的新药。 

发明内容

本发明主要参照帕唑帕尼基本结构，结合构效关系报道，保留药效团2,3-二甲基-2H-吲唑基本母核，采用生物电子等排原理，设计在6位上引入芳香脲基团，以期得到具有抗肿瘤等药理活性的潜在药物。 

本发明所要解决的技术问题是提供一种能够抑制某些蛋白激酶从而产生抗肿瘤活性的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物。 

本发明还要解决的技术问题是提供上述化合物的制备方法。 

本发明最后要解决的技术问题是提供上述化合物的应用。 

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 

一种由下述通式（Ⅰ）表示的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物、药用盐或其溶剂化合物： 

其中，R为H或甲基；Ar为取代或未取代的苯基或芳杂基； 

所述的芳杂基为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、喹啉-4-基、吲唑-6-基、异噁唑-3-基、吡咯-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、咪唑-4-基或吲哚-5-基；所述的芳杂基优选为哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基或喹啉-4-基。 

所述的取代的苯基、芳杂基为以卤素、羟基、硝基、氰基、芳香氧基、氨基、C1-4的烷基或C1-4的烷氧基、氨磺酰基或甲胺酰基取代的苯基、芳杂基；所述的取代的苯基、芳杂基优选为以卤素、氰基、芳香氧基或氨基取代的苯基、芳杂基。 

所述的卤素为氟、氯或溴。所述的卤素优选为溴。 

优选的，本发明的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物（Ⅰ）结构式如下： 

本发明定义的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑类化合物（Ⅰ）除了上述30种结构式表述的化合物外，还可举出如下化合物： 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-苯基脲； 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-羟基苯基)脲； 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-甲基-4-氯苯基)脲； 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-甲基-4-氰基苯基)脲； 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-4-硝基苯基)脲； 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-丁基苯基)脲； 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-乙氧基苯基)脲； 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-甲基-4-氯-6-氟苯基)脲； 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-3-硝基苯基)脲； 

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2,4-二氯苯基)脲；