[发明专利]抗PD1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途

说明书

本发明提供特异性结合程序性死亡‑1(PD1、Pdcd‑1或CD279)、抑制免疫细胞中PD1介导的细胞信号传导及活性，并结合PD1的配体所需要的一套氨基酸残基的抗体，及这些抗体治疗或诊断由PD1介导的功能所调控的癌症、传染性疾病或其他病理病症的用途。

发明背景

程序性死亡-1(Programmed Death-1；PD-1，也称为CD279)是一种与CD28/CTLA4共同刺激/抑制受体家族相关的55KD受体蛋白质(Blank等人，2005Cancer ImmunolImmunother 54:307-314)。在小鼠及人类中克隆及表征了编码PD-1的基因及cDNA(Ishida等人，1992EMBO J 11:3887-3395；Shinohara等人，1994Genomics 23:704-706)。全长PD-1含有288个氨基酸残基(NCBI登录号：NP_005009)。它的胞外域由氨基酸残基1-167组成，而胞质C末端尾部包含残基191-288，该尾部具有两个假设性免疫调节基序，一个是基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM；Vivier等人，1997Immunol Today 18:286-291)，一个是免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM；Chemnitz等人，2004J Immunol 173:945-954)。

迄今为止，两个序列相关配体PD-L1(B7-H1)与PD-L2(B7-DC)已被鉴定为与PD-1特异性相互作用，诱导细胞内信号转导，该细胞内信号转导抑制CD3及CD28介导的T细胞激活(Riley,2009Immunol Rev 229:114-125)，继而削弱T细胞活性(例如，减少细胞增殖、IL-2与IFN-γ分泌，以及其他生长因子及细胞因子分泌)。

经常在诸如T细胞、B细胞、单核细胞及天然杀伤(NK)细胞等免疫细胞中发现PD-1的表达。PD-1很少在诸如肌肉、上皮、神经元组织等其他人类组织中表达。此外，高水平的PD-1表达常常与免疫细胞的激活关联。举例而言，当藉由植物血球凝集素(PHA)或佛波醇酯(12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯或TPA)激活人类T细胞系Jurkat时，在Western印迹中可见PD-1的表达上调(Vibharka等人，1997Exp Cell Res 232:25-28)。在被抗CD3抗体刺激后，在受刺激鼠类T淋巴细胞及B淋巴细胞中及在原代人类CD4+T细胞中观察到相同现象(Agata等人，1996Int Immunol 8:765-772；Bennett等人，2003J Immunol 170:711-118)。T效应细胞刺激后的PD-1表达增强使得朝耗竭及减少免疫活性方向再导向激活的T效应细胞。因此，PD-1介导的抑制信号在免疫耐受方面起到重要作用(Bour-Jordan等人，2011Immunol Rev 241:180-205)。