[发明专利]表阿霉素的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成领域，尤其涉及一种表阿霉素的制备方法，以及与该方法相适应的中间体。

背景技术

表阿霉素属于抗生素类抗肿瘤药，其为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，它对拓朴异构酶II也有抑制作用。表阿霉素是一种细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效，在临床上具有广泛应用。

已知表阿霉素的化学合成方法中，起始物料大多是柔红霉素，例如Farmitalia公司开发的由柔红霉素为起始原料制备表阿霉素的方法(参见Suarato等的美国专利US4345068)，该方法的核心是将柔红霉素的4’-羟基氧化成酮，伴随着光学中心的丧失，进行立体特异性还原，以所需构象得到表柔红霉素(epi-daunorubicin)，然后将表柔红霉素的14-CH₃-C(O)-片段溴化，得到14-CH₂Br-C(O)-片段，再经水解反应得到HOCH₂-C(O)-基团，从而制得表阿霉素。美国专利US5874550合成表阿霉素的方法中，亦采用了相同的起始物料——柔红霉素。

但是，此类合成工艺都要先通过多步反应生成表柔红霉素，再通过溴化、水解反应得到表阿霉素，不仅步骤繁多、收率低(质量收率约为22-27％)，而且溴化反应产生的污染严重，对环境的破坏较大。因此，仍存在进一步开发能够克服上述现有技术缺陷的表阿霉素制备方法的需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的制备表阿霉素的方法及与该方法相适应的新的中间体，所述方法步骤简单、收率高且环境友好，能够克服上述现有技术的缺陷。

具体而言：

本发明一方面提供了可用于制备表阿霉素的化合物1(N-三氟乙酰基-14-O-叔丁基二甲基硅基阿霉素，结构如下式所示)：

化合物1：

进一步的，本发明还提供了化合物1的制备方法，该方法包括：使用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂，与N-三氟乙酰基阿霉素进行保护反应，从而获得14位羟基被保护的化合物1。使用此高特异性的保护剂，可选择性地保护N-三氟乙酰基-阿霉素的14位羟基，高转化率地获得目标产物。

上述保护反应的温度优选为0～50℃，更优选20～30℃；该反应中，优选使用碱性的缚酸剂，如咪唑(1，3-二氮杂-2，4-环戊二烯)，吡啶或DMAP(4-二甲氨基吡啶)等有机碱；优选反应在非质子溶剂中进行，如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMAC(N，N-二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙腈等。优选的，反应中使用分子筛以除去水分。

所述N-三氟乙酰基阿霉素可通过商业途径购得，也可通过本领域已知的类似方法获得，例如可采用类似于美国专利US2007142309中所描述的方法，由阿霉素酰化制得，具体反应步骤为：

在干燥的、与水不混溶的非质子溶剂中，使酰化剂，优选为TFAA(三氟乙酸酐)，与阿霉素混合反应，然后向体系中加入碱性水溶液，在酰胺基酯的碱性水溶液-有机溶液的两相体系中，使所得酰胺基酯进一步温和水解为N-三氟乙酰基阿霉素。

其中，所述非质子溶剂优选为DCM(二氯甲烷)或氯仿，进一步优选为DCM。所述碱性水溶液可为氨水或碳酸氢钠水溶液，优选碳酸氢钠水溶液。

本发明另一方面提供了可用于制备表阿霉素的化合物2(4’-酮-N-三氟乙酰基-14-O-叔丁基二甲基硅基阿霉素，结构如下式所示)：

化合物2：

进一步的，本发明还提供了化合物2的制备方法，所述化合物2由化合物1氧化制得，该制备方法包括：

在非质子溶剂中，将所述的化合物1，先用被酰化剂活化的DMSO(二甲基亚砜)活化，再用1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)处理，从而获得化合物2。

氧化反应的温度为-80℃～-20℃，优选为-70℃～-40℃，更优选-65℃～-60℃；

所述酰化剂优选为TFAI(三氟乙酰基咪唑)、三氟醋酐或SOCl₂；

所述非质子溶剂包括但不限于：DMAA(N，N-二甲基丙烯酰胺)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、HMPA(六甲基磷酰三胺)、C₁～C₄的卤代烃(如DCM、氯仿等)和C₁～C₄的烷基取代的芳烃(如苯，甲苯等)中的一种或多种，优选DCM。