[发明专利]表阿霉素的制备方法及其中间体

权利要求书

1.一种表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤:

(iv)使以下化合物3

与脱保护剂反应，脱去该化合物的14位羟基保护基(CH₃)₃CSi(CH₃)₂-，获得N-三氟乙酰基表阿霉素，然后再将N-三氟乙酰基表阿霉素转化为表阿霉素。

2.如权利要求1所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，在所述步骤(iv)中所述脱保护剂选自四丁基氟化铵、氢氟酸或者氟化钾；所述脱保护反应的溶剂为二氯甲烷或乙腈。

3.如权利要求1所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，在所述步骤(iv)中所述脱保护剂为四丁基氟化铵。

4.如权利要求1所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括以下步骤：

(iii)在还原剂的存在下还原以下化合物2，制得所述化合物3；

其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物或其衍生物，通式为MHBL₃，

其中M＝Li、Na、K；

L＝H﹑AlkO、AlkCOO、ArCOO，其中Alk为C₁～C₄的直链烷基；Ar为苯基或烷基取代的苯基。

5.如权利要求4所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，在所述步骤(iii)中，所述Alk为Me、Et或n-Pr，所述烷基取代的苯基选自C₁-C₄的直链烷基取代的苯基，所述还原剂为硼氢化钠。

6.如权利要求4所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括以下步骤：

(ii)使以下化合物1

在非质子溶剂中与被酰化剂活化的二甲亚砜反应，再用1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯处理，从而制得化合物2；

其中，所述酰化剂选自三氟乙酰基咪唑、三氟乙酸酐或SOCl₂。

7.如权利要求6所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)的反应温度控制在-80℃～-20℃。

8.如权利要求6所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(ii)的反应温度控制在-70℃～-40℃。

9.如权利要求6所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括以下步骤：

(i)使用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂，与N-三氟乙酰基阿霉素进行反应，制得14位羟基被保护的所述化合物1。

10.如权利要求9所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)的反应在缚酸剂的存在下进行，其中，缚酸剂选自咪唑、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述步骤(i)的反应温度为0～50℃；

所述步骤(i)的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈。

11.如权利要求9所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)的反应温度为20～30℃。

12.如权利要求1-11任一项所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(iv)中N-三氟乙酰基表阿霉素转化为表阿霉素的过程采用水解反应的方式进行。

13.如权利要求12所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述水解反应在pH为10～13的碱性水溶液中进行；所述水解反应的温度为-10℃～40℃。

14.如权利要求12所述的表阿霉素的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为0℃～20℃。

15.化合物1，结构如下所示：

16.如权利要求15所述的化合物1的制备方法，其特征在于，所述方法包括：使用叔丁基二甲基氯硅烷保护N-三氟乙酰基阿霉素的14位羟基，制得所述化合物1。

17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述反应在缚酸剂的存在下进行；其中，缚酸剂选自咪唑、吡啶或4-二甲氨基吡啶。