[发明专利]用于在非造血性细胞中诱导促红细胞生成素(EPO)介导的产生血红蛋白表达和线粒体生物合成的组合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于在个体的非造血细胞中诱导血红蛋白表达、线粒体生物合成和细胞自噬的组合物和方法。

背景技术

缺血会导致缺氧、细胞损伤和相关的器官功能障碍，诸如心脏衰竭，中风，慢性阻塞性肺疾病，缺血性视网膜病，肝损伤，急性肾功能衰竭。因为线粒体功能障碍为器官缺血性损伤中的一关键因素，当氧气的损失，线粒体氧化磷酸化迅速停止，造成能量代谢主要来源的ATP产生的损失。

促红细胞生成素(EPO)对缺氧和贫血期间的反应于组织氧合变化的红细胞的质量的调节是至关重要的。EPO的保护作用已在各种组织和缺血引起损伤的实验模型中被证实，并已可归因于其在非造血细胞代谢适应、细胞凋亡抑制或血管生成刺激的效果。最近，已有报导EPO是通过活化线粒体生物合成，来刺激心脏线粒体增殖，这是由过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子1-α(PGC-1α)介导的，PGC-1α为心脏生物能的一关键调节子。在临床上，EPO通过诱导超出贫血纠正的保护作用来逆转心肌重塑、改善心脏功能、提高运动耐力和患者的生活质量。这些发现强调了EPO介导的保护作用可能取决于其对细胞内能量代谢调节作用的可能性。

血红蛋白(Hb)为红细胞中的主要氧气转运体。其主要形式，血红蛋白A，为由两个α-和β-多肽链组成的四聚体，每个链承载一血红素基团。最近，意外地发现血红蛋白表达在许多的非造血细胞中，其可有利于组织的氧运输或增加细胞氧合以提供对抗缺氧/缺血性损伤的保护机制。

已知睡眠涉及学习和记忆背后的可塑性大脑变化。快速动眼动(REM)和非REM睡眠(NREM)都在记忆中扮演重要的角色。大鼠的行为观察显示学习期间与随后的REM睡眠增加相关，然而REM睡眠剥夺会损害记忆中的认知过程或先前学习的隐式类型的材料。NREM被发现与保留词对关联表的能力(其为一种陈述性记忆)正相关，。此外，NREM期间內通过再活化海马区中的尖波涟漪的从短期到长期记忆的转换，对记忆的巩固非常重要。亦已证实，于夜间早期NREM通过经颅施予振荡电位(0.75赫兹)来诱导缓慢振荡状势场，会提高健康的人的海马区依赖性陈述性记忆保留。

痴呆症(诸如阿尔茨海默氏病(AD))的患者，，经常有夜间睡眠中断。虽然在早期的AD患者REM睡眠相对不受疾病进程的影响，较后期的AD有显着的REM睡眠损失的特征。这种夜间睡眠中断的幅度会随痴呆症的严重程度增加。记忆丧失会伴随着脂质、蛋白质、核酸的氧化破坏的积累，和线粒体衰变，所有这些都可以在老化和疾病中扰乱神经元的功能。睡眠剥夺(SD)也会诱发氧化压力，其导致记忆力减退和线粒体活性受损。一项研究显示，青壮年人经过36小时睡眠剥夺会导致类似年龄约60岁的正常人的神经心理学结果。因此，调节线粒体功能和ROS体内平衡，作为氧化压力相关的记忆丧失的治疗性干预可能是有用的。

而且，在神经元和星状细胞都有EPO和EPO受体的表达，而在脑中EPO主要由星状细胞产生。EPO被广泛用于增强贫血患者的红细胞生成，且最近已发现在非造血的有益功效，包括心脏保护和神经保护。早期的临床研究已证实在慢性肾功能衰竭的患者中，以EPO治疗期间的认知能力改善。最近的研究显示，高剂量的EPO治疗会改善神经精神疾病患者的海马区的塑性和认知表现。高剂量的EPO治疗也通过调控塑性、突触连接和记忆相关的神经元网络活性增强了海马区的长期增益效果，以及改善了健康小鼠认知表现的操作性条件反射的稳定性。

有假设认为EPO通过调控下游的线粒体调节子的表达，在SD诱导的海马区学习和记忆损伤的治疗中可扮演药物应用的关键角色。由于EPO因为不能自由地穿过血-脑屏障(BBB)临床使用有限的事实，仅能以高剂量的重组促红细胞生成素(rEPO)进行全身性的给药才能有神经保护的活性。

细胞自噬或“自我消化过程”为一种重要的生理过程，其以诸如蛋白质、蛋白质聚集体和细胞器的细胞质内成分为目标，使其于溶酶体中降解。细胞自噬过程对维持神经元的体内平衡也是必不可少的，并且已知越来越多的疾病与它的功能障碍直接相关。此外，细胞自噬涉及细胞内营养物质的回收，以便饥饿时维持细胞代谢，以及除去受损细胞器官和压力过程中累积的蛋白质。

细胞自噬的缺陷是疾病产生的一个主要因素，此疾病可为但不限于，神经退行性疾病、肝病和癌症。很多人类的神经退行性疾病的与异常的突变体和/或多泛素化蛋白的积聚以及过多的神经细胞死亡相关联。