[发明专利]炎性疾病的荧光成像

说明书

本发明涉及用作近红外荧光探剂的化合物，其中该化合物包括：i)结合靶受体蛋白的蝶酰基配体、ii)染料分子、和iii)含有氨基酸或其衍生物的连接分子。本发明还描述了使用所述化合物使炎性疾病成像的方法。

相关申请

本申请要求如下申请的优先权利益：2013年3月15日提交的美国 临时专利申请号US 61/791,921；2013年8月26日提交的美国专利 US 14/010,098；2013年8月26日提交的PCT国际专利申请号 PCT/US 13/56629；和2013年10月4日提交的美国申请号US 14/046,916。 将上述举出的申请各自的内容完整地引入本文参考。

技术领域

本文涉及治疗炎性疾病的方法和用于其中的组合物和化合物。本文 提供使用与染料缀合的蝶呤衍生物配体使炎性疾病靶向成像的方法。使 用氨基酸连接基使蝶呤衍生物配体与染料缀合增加了所述化合物的特异 性和检测。使用缀合的化合物治疗炎性疾病的方法包括该化合物在诊断 成像中的应用是所关注的。

背景技术

慢性炎性疾病每日影响数以百万计的人。患者进行炎性疾病治疗存 在不同的结果，且在其整个寿命期间存在局限性或全身疾病的复发。尽 管在过去的十年中在免疫学领域已经取得了巨大进展，但是该领域中仍 然存在障碍需要克服，包括，例如通过靶向特异性鉴定疾病的有效且优 选非手术方式改善患者的生活质量。

尽管免疫系统通常提供针对外部病原体的防线，但是仍然存在许多 情况，其中免疫应答自身牵涉疾病进展。因人自身免疫应答导致或恶化 的疾病是自身免疫疾病，例如多发性硬化、红斑狼疮、银屑病、肺纤维 化和类风湿性关节炎；和其中免疫应答促成发病机制的疾病，例如动脉 粥样硬化、炎性疾病、骨髓炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和通常导致器 官移植排斥的移植物抗宿主病(GVHD)。另外的示例性疾病状态包括纤维 肌痛、骨关节炎、肉瘤样病、系统性硬化病、干燥综合征、皮肤炎症(例 如银屑病)、肾小球肾炎、增殖性视网膜病、再狭窄和慢性炎症。

活化的炎性细胞例如巨噬细胞可以在一些情况中促成疾病的发病 机制，导致病原体降解。来自降解的蛋白质的肽类可以展示在所述炎症 细胞表面上，其中它们可以被T细胞识别且它们可以直接与B细胞表面 上的抗体发生相互作用，从而导致T和B细胞活化并且进一步刺激免疫 应答。与炎性疾病状态相关的炎性细胞类型包括巨噬细胞、单核细胞和祖细胞，包括内皮祖细胞。

叶酸受体(FR)是以高度亲和力(<1nM)结合维生素叶酸的38KDa GPI-锚定蛋白。在受体结合后，快速胞吞将维生素递送入细胞，其中它 在低pH下卸入内体隔室。重要地，小分子、蛋白质且甚至主合同与叶酸 共价结合不改变维生素结合叶酸受体的能力，且由此叶酸-药物缀合物6 易于通过受体-介导的胞吞进入细胞。

因为大部分细胞使用无关还原型叶酸载体(RFC)以获取必需的叶 酸，所以叶酸受体的表达限于几种细胞类型。除外肾和胎盘，正常组织 表达低或不可检测到水平的FR。叶酸以高亲和力(Kd<0.5nM)和特异 性结合其关连受体(主要的同种型：FR-α、FR-β、FR-γ和FR-δ)。在 所有恶性肿瘤细胞类型(例如卵巢、肺、乳腺、肾)的80％中超表达的FR- α和在在唯一活化的巨噬细胞子代和一些血液恶性肿瘤中表达的FR-β 构成可利用于递送靶向治疗和成像有效载荷的两种主要FR同种型。还报 道为叶酸受体的非上皮同种型的FR-β在活化的(而非静止的)滑膜巨噬 细胞上表达。