[发明专利]鱼精蛋白纳米胶囊

说明书

技术领域

本发明涉及用于活性成分给药的包含基于鱼精蛋白的纳米级纳米胶囊的系统，还涉及包含所述系统的药学组合物，及其制备方法。

背景技术

将活性成分装入纳米级系统中帮助解决了这些分子的制剂限制，还附带地提高了其治疗潜力。活性分子的纳米胶囊化或其在聚合物外壳中的吸附所提供的部分优点在于，提高了溶解性，防止降解，或提高活性成分渗透。还已知，所述系统穿越外部屏障进入有机体内部的能力取决于其尺寸和成分。小分子的给药程度高于较大分子，而直径小于1μm的纳米系统满足该标准。

此外，可以用聚合物材料涂覆所述纳米胶囊。为此，鱼精蛋白是其中一种可能的材料，其属于富含精氨酸的天然多肽族，在许多动植物的精子生成过程中的最后精细胞期中合成。FriedrichMiescher早在1868年就开始相关研究，至今已有许多研究工作来表征这一分子量约为4000–10000Da的强碱性脂肪族多肽种类。鱼精蛋白被证实为一种药学赋形剂，其目前主要应用在于胰岛素制剂NPH(中性鱼精蛋白锌胰岛素)的缓释制剂中，且由于是肝素中毒的解毒剂而被用作活性物质。

已有许多关于该赋形剂的研究，主要是与脂质体联用以从细胞内部释放DNA(GeneTher.1997.4,961–968)，标记寡核苷酸，用作血管活性肠肽释放的纳米颗粒(称为proticle)(JControlRelease.2008.10；130(2):192-8)，利用其理论抗菌活性(JAntimicrobChemother.2008Mar；61(3):651-7)等等。

上述研究中，鉴于鱼精蛋白的内在活性，其与遗传物质形成复合物的能力得到了广泛应用和研究，该能力是通过精氨酸基团与核酸阴离子基团的相互作用所赋予的高正电荷的静电相互作用，由此，鱼精蛋白可在用作给药载体的结构中与DNA结合并沉淀。

还有研究证明，该多肽的佐剂能力能够提高白细胞介素2和干扰素γ的分泌，以及T细胞增殖(JControlRelease.2008；10；130(2):161-7)。

尽管如此，鱼精蛋白尚不能用于含有油性核心的鱼精蛋白纳米胶囊制剂中，因为该多肽会破坏油/水乳剂的稳定性。鉴于此，有必要设计一种稳定性不受鱼精蛋白影响并能从其性质受益的新型纳米胶囊系统。

发明内容

本发明的发明人研究出了一种纳米胶囊系统，其含有鱼精蛋白，但不会因此而失去稳定性。该纳米胶囊系统稳定，易生产，且还能有效地联合不同种类的亲水和亲脂活性成分。所述纳米胶囊的小尺寸(直径小于1μm)和鱼精蛋白的表面正电荷能够与带负电荷的有机体生物表面(例如粘膜)相互作用，能够穿越所述表面进入细胞。聚合物外壳的存在还给纳米胶囊提供了更高的稳定性和鱼精蛋白的典型有益特征。

因此，本发明的第一方面涉及一种用于活性成分给药的纳米胶囊系统(下文中称“本发明的纳米胶囊系统”)，该纳米胶囊系统包括：

a.含有多肽鱼精蛋白或由多肽鱼精蛋白组成的表面层；

b.油性核心；

c.表面活性剂，其亲水-亲油比率(亲水-亲油平衡值(HLB))大于8；以及

d.可选地，至少一种活性物质，

其中，所述活性剂不是磷脂。

适用于实施本发明的表面活性剂的例子为：聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温)，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温)，聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温)，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温)，聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯(吐温)，聚氧乙烯山梨糖醇三油酸酯(吐温)，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温)，聚乙二醇单硬脂酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇二月桂酸酯，聚乙二醇单棕榈酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯，泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，SOLUTOLTPGS，三乙醇铵油酸酯，油酸钠，胆酸钠，脱氧胆酸钠，月桂基硫酸钠，油酸三乙醇胺，黄蓍胶，十二烷基硫酸钠，或上述表面活性剂的任意组合。所述表面活性剂选自：胆酸钠，聚乙二醇硬脂酸酯，SolutolTPGS，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温)，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温)，或所述表面活性剂的任意组合。

适用于实施本发明的油性核心为：棉籽油，橄榄油，蓖麻油，大豆油，红花油，棕榈油，α生育酚(维生素E)，肉豆蔻酸异丙酯，鲨烯，和或其任意组合。优选地，该油性核心选自：(例如Miglyol812)，鲨烯，α生育酚，或其任意组合。

本发明的第一方面的一个特定实施例中，本发明的纳米胶囊系统包括：

a.含有多肽鱼精蛋白或由多肽鱼精蛋白组成的表面层；