[发明专利]制备逆转录酶抑制剂的方法

说明书

本发明涉及合成3‑(取代苯氧基)‑1‑[(5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)甲基])‑吡啶‑2(1H)‑酮衍生物的新方法。通过本发明的方法合成的化合物为用于抑制逆转录酶，HIV复制和治疗人类中的人免疫缺陷病毒感染的HIV逆转录酶抑制剂。

发明背景

命名为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，特别地称为HIV 类型-1 (HIV-1)和类型-2 (HIV-2)的菌株，病因学上与称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的免疫抑制疾病有关。HIV血清反应阳性个体最初无症状但通常形成AIDS相关综合征(ARC)随后是AIDS。受感染的个体表现严重的免疫抑制，其使他们非常易感衰弱并且最后致命机会性感染。通过宿主细胞复制HIV需要病毒基因组整合入宿主细胞的DNA。由于HIV是逆转录病毒，HIV复制周期需要通过称为逆转录酶(RT)的酶将病毒RNA基因组转录为DNA。

逆转录酶具有三种已知酶功能：酶充当RNA-依赖性DNA聚合酶，核糖核酸酶和DNA-依赖性DNA聚合酶。在它作为RNA-依赖性DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA拷贝。作为核糖核酸酶，RT破坏原始病毒RNA并且释放刚从原始RNA制备的DNA。此外，作为DNA-依赖性DNA聚合酶，RT使用第一DNA链作为模板制备第二互补DNA链。两个链形成双链DNA，其通过整合酶整合入宿主细胞基因组。

已知抑制HIV RT酶功能的化合物抑制被感染细胞中的HIV复制。这些化合物可用于预防或治疗人类中的HIV感染。在批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物之中的是RT抑制剂3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)、2',3'-双脱氧肌苷(ddI)、2',3'-双脱氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、阿巴卡韦、恩曲他滨和替诺福韦。

RT抑制剂3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈，相关化合物及其制备方法在2011年10月6日公开的WO 2011/120133 A1和2011年10月6日公开的US 2011/0245296 A1中例示，二者以它们的整体通过引用由此并入。本发明涉及一种新方法，其用于合成3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2(1H)-酮衍生物和用于其合成的中间体。通过本发明的方法合成的化合物是用于抑制逆转录酶、HIV复制和治疗人类中的人免疫缺陷病毒感染的HIV逆转录酶抑制剂。

发明概述

本发明涉及合成3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基])-吡啶-2(1H)-酮衍生物的新方法。通过本发明的方法合成的化合物是用于抑制逆转录酶、HIV复制和治疗人类中的人免疫缺陷病毒感染的HIV逆转录酶抑制剂。

发明详述

本发明涉及合成式I化合物的方法

I

其中R¹为C_1-6烷基，K¹和K²独立地为CH₃、CF₃、CHF₂、CH₂CF₃、OCH₃、Cl、Br、F、CN或SCH₃，且R²为CF₃、Cl或Br，

所述方法包括

将氮保护基团PG引入至式A化合物

A