[发明专利]PI3K/AKT抑制剂化合物与HER3/EGFR抑制剂化合物的组合及使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2012年12月7日提交的美国申请序列号61/734,796和2013年10月9日提交的美国申请序列号61/888,892的优先权的权益，所述申请以引用的方式并入本文。

序列表

本申请包含已以ASCII格式电子地提交且据此以引用的方式整体并入的序列表。于2013年12月5日创建的所述ASCII拷贝名为01000.056WO1_SL.txt且大小为8,675字节。

发明领域

本发明大体涉及具有针对过度增殖性病症如癌症(例如，三阴性乳腺癌)的活性的化合物的药物组合，所述药物组合包括抑制PI3K/AKT途径的化合物和阻断HER3/EGFR的化合物的组合。本发明还涉及使用所述组合用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关联的病理状况的方法。

发明背景

蛋白激酶(PK)是通过从ATP转移末端(γ)磷酸酯来催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基的磷酸化作用的酶。通过信号转导途径，这些酶取决于PK活性以一种方式或另一种方式调节细胞生长、分化和增殖，即细胞生命的实际上所有方面(Hardie,G.和Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I和II,Academic Press,San Diego,CA)。此外，已经将异常的PK活性与许多病症相关联，所述病症的范围从相对无生命威胁的疾病如银屑病到极其致命的疾病例如恶性胶质瘤(脑癌)。蛋白激酶是用于治疗性调节的重要目标类别(Cohen,P.(2002)Nature Rev.Drug Discovery 1:309)。

目前，仍然需要改进的可以用于治疗过度增殖性疾病如癌症(例如三阴性乳腺癌)的方法和组合物。

发明概述

已经确定通过施用GDC-0068或GDC-0941或其药学上可接受的盐和MEHD7945A的组合用于过度增殖性病症的治疗性治疗，可以实现在体外和体内抑制癌细胞的生长方面的改善效果。所述组合和方法将适用于过度增殖性病症如癌症，例如三阴性乳腺癌的治疗。在某些实施方案中，组合的施用可以提供协同效应。

因此，本发明的某些实施方案提供包含以下的治疗性组合：小分子ATP-竞争性AKT抑制剂GDC-0068(式I)或其药学上可接受的盐(参见WO 2008/006040)，

或小分子ATP-竞争性pan-PI3K抑制剂GDC-0941(式II)、或其药学上可接受的盐(参见US 7,781,433；US 8,247,397，Folkes等,J.Med.Chem.,51,5522-5532(2008))，也称为pictilisib，CAS登记号：957054-30-7，命名为4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉，并具有以下结构：

与MEHD7945A组合，MEHD7945A是包含两个相同的抗原结合结构域的双重作用抗体，每个所述结构域特异性地结合至HER3和EGFR(参见WO 2010/108127(例如，图33)和Schaefer等，Cancer Cell,20,472-486(2011)中的DL11f)；或与(西妥昔单抗)组合，是目前指定用于治疗头颈癌和结直肠癌的表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂；或与(帕尼单抗)组合，是目前指定作为单一药剂用于在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案时或之后疾病进展情况下的转移性结直肠癌的治疗的表皮生长因子受体拮抗剂。

因此，本发明的某些实施方案涉及GDC-0068或GDC-0941或其药学上可接受的盐和MEHD7945A的组合，所述组合用于过度增殖性病症的治疗性治疗。

在某些实施方案中，过度增殖性病症是癌症。

在某些实施方案中，癌症与PTEN突变相关联。

在某些实施方案中，癌症与AKT突变、过表达或扩增相关联。

在某些实施方案中，癌症与PI3K突变相关联。

在某些实施方案中，癌症选自间皮瘤、子宫内膜癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、胃癌、结肠癌、肾癌、头颈癌，以及神经胶质瘤。

在某些实施方案中，癌症是乳腺癌。

在某些实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。

在某些实施方案中，GDC-0068或其药学上可接受的盐与MEHD7945A组合施用。