[发明专利]4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及化合物4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新颖制备方法且还涉及可在该制备方法中使用的几种新颖合成中间体。

化合物4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺和制备方法描述在文献WO 95/04045中。本发明主题为新颖的稳固的合成方法，其可适于工业规模以大量地生产所需要的化合物且以足够纯的形式得到该化合物即不形成所不期望的副产物。

本发明涉及呈碱或水合物形式或呈药用盐形式的与下式相应的化合物4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物1)的新颖制备方法：

文献WO 95/04045描述了几种一般方法以得到一组与通式(I)对应的化合物，该通式(I)可根据取代基的特定组合而定义出式1化合物。

根据在WO 95/04045中描述的第一种方法，在以下方案中，通式(I)化合物可通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应来得到。

在该方案中，R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Z1和Z2描述在WO 95/04045中。X表示卤素原子。反应在碱如碱金属氢化物如氢化钠或胺优选叔胺如三乙胺或吡啶存在下任选在惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺或醚如乙醚或四氢呋喃中进行。

可选择地，通式(I)化合物可通过使式(II)化合物与具有下式(IV)R₄CONHR₃的其中R4表示含有至多5个碳原子的烷基或环烷基的化合物反应来得到。

通式(II)化合物可由具有下式(XIX)的化合物得到：

通式(XIX)化合物可由具有下式(XVIII)的化合物得到：

在文献WO 95/04045中描述的用于合成式(I)化合物的操作条件是有限制的且由于安全原因而不能转换为工业规模且它们还伴随有形成化合物1的很难除去的三氯杂质。

式1化合物还可根据方案1所示的具有11个步骤的方法来得到。根据该方法，最终化合物经由以下阶段来得到：二氢吡啶酮酯(5)用溴甲基环丙烷进行烷基化，接着在皂化后，用单乙酰化的3,5-二氯氨基吡啶-N-氧化物进行酰胺化。

本发明各个方面可如下优化式1化合物的制备方法：减少步骤数目、使方法得以大规模工业化和减少杂质量。

根据本发明，式1化合物的合成方法包括以下方案2所示的步骤a)至c)。

根据本发明第一个方面，式1化合物的合成如下简化：化合物5(2-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-4(1H)-酮)直接用甲基环丙烷衍生物更具体用溴甲基环丙烷进行O-烷基化(方案3)。这可避免先后进行羧酸酯的甲基化和脱甲基化(方案1)且由此减少了得到化合物2(4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸)的步骤数目。

根据方案3的合成还提出了在对二氢吡啶酮类似物5进行的该类N-烷基化和O-烷基化之间的选择性问题。本发明已经证实作为操作条件的函数可使反应朝向非常主要地形成O-烷基化产物4。具体地，发明人已经证实对方案3的步骤c)所定义的混合物进行高温加热如在80℃加热可得到超过60％的O-烷基化产物。发明人还证实当将热的溴甲基环丙烷引入到预加热至高温如加热至80℃的反应混合物中时，该产率是提高的。在后一种方法中，“烯醇化物/酰胺”平衡明显地移向烷醇化物的形成，这几乎仅生成O-烷基化产物4。

该新颖的合成途径(方案3)由此可通过使阶段数目由11减少至7来得到式1化合物且总产率为15％而非3.5％(方案1)。

本发明方法的另一个优点是二氢吡啶酮中间体(化合物5)的O-烷基化阶段的选择性的实现得到了相对纯的不需要通过色谱来纯化的产物。

这些结果使合成与可能的操作单元(OU)组装体是相容的。

根据该第一个方面，本发明还涉及化合物4即CH₂OH中间体即4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-2-羟基甲基吡啶，其可用作中间体产物。

根据本发明第二个方面，发明人还已经优化了方法的步骤b)(方案4)，其通过根据以下反应的“一锅法”由化合物4得到化合物2。

根据本发明第三个方面，与工业化相容的新颖备选方法针对步骤a)被开发。