[发明专利]非复制型病毒衍生颗粒及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年12月21日提交的美国临时专利申请No.61/740,856和于2013年6月14日提交的美国临时专利申请No.61/835,310的优先权权益，其通过引用整体并入文本。

技术领域

本公开内容总体上涉及非复制型病毒衍生颗粒(non-replicatingvirus-derivedparticle)及其作为抗癌剂的用途。

背景技术

以下背景讨论并不暗示或承认下文所述的任何内容在任何国家中是现有技术或本领域技术人员知识的一部分。

已通过减毒突变或缺失改造了溶瘤病毒(oncolyticvirus，OV)，其允许病毒仅在与免疫应答受损或代谢活动增强(肿瘤发生的两个关键特征)相关的细胞中复制。目前，先进的溶瘤治疗剂的实例包括单纯疱疹病毒(HerpesSimplexVirus)OncoVEXGM-CSF和痘苗病毒(JX594)。迄今为止，OV领域的主要焦点一直是开发活病毒在局部肿瘤环境中具有优先复制/扩散能力的平台。

目前，正在研究弹状病毒(Rhabdovirusvirus，RV)(例如水疱性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus，VSV)和马拉巴(Maraba)作为抗癌治疗剂。在肿瘤中，不受限制的代谢活动和受损的抗病毒程序使得病毒能够增殖。由于倾向于病毒介导的细胞凋亡，肿瘤对RV治疗的敏感性进一步增强。

在弹状病毒领域中，迄今开发的溶瘤平台利用其中病毒在肿瘤细胞之间扩散的具有复制能力的病毒。实际上，描述使用活的具有复制/表达能力的弹状病毒作为癌症直接病毒治疗的报道通常将其效力与其中未观察到可测量的效力的非复制型/非表达型病毒对照进行比较。在这些报道中，推断弹状病毒基因组的复制和/或表达是肿瘤细胞毒性和治疗效力的关键且必需的要素。

这些之前的研究缺少溶瘤作用反映在用于破坏病毒基因组复制和/或表达的方法以及所使用的病毒颗粒数目。实际上，当使用这些先前的方法破坏病毒基因组复制和/表达时，未观察到病毒的生物活性。此外，在这些研究中，非复制型病毒对照以与其活病毒对应物相同的剂量而非更高的剂量施用以确保每个细胞都遇到非复制型颗粒。

作为替代且优选更有效地，期望治疗和治愈大多数癌症形式的方法。例如，患有急性成淋巴细胞白血病或急性髓细胞白血病的大多数成年患者的结果依然不佳。这部分地归因于这些疾病的显著的免疫受损性质。对于少数患者而言，抗肿瘤免疫应答通过在于清髓性预处理(myeloablativeconditioning)后进行同种异体干细胞移植而得以部分地恢复。这种治疗具有潜在的治愈性，但与频繁的不良事件和显著的治疗相关死亡率有关。对于很多患有慢性期慢性髓细胞白血病(chronicmyeloidleukemia，CML)的患者而言，靶向酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)治疗提供了优异的疾病控制。然而，当发展到出现急性白血病性原始细胞危象(blastcrisis)时，由于多药抗性的出现和这种形式的顽固性白血病的快速动力学，存在非常有限的治疗选择。

因此，需要特别用于免疫受损患者的作为替代的抗癌剂。所述抗癌剂凭借其设计和组分将优选能够解决目前尚未满足的临床需求和/或克服至少一些上文所讨论的问题。

发明概述

以下概述旨在向读者介绍本文中所述的一个或更多个发明，并非旨在对他们中的任何一个进行限定。发明可存在于本文件中任何部分所述的特征的任意组合中。

尽管一直在寻求治疗多种肿瘤类型的活OV策略，但是特别地其在造血系统恶性肿瘤中的应用因若干因素而变得复杂。病毒体的产生有限和在白血病细胞间的扩散降低要求高剂量的病毒治疗来克服这些低效性。然而，在正常组织中不受控制的活病毒扩散和脱靶作用使这种方法的安全性受损，特别是在免疫抑制患者中。

与使用活病毒相关的问题包括：1)安全性，其依赖于活弹状病毒只在病变肿瘤组织中扩散而不干扰健康组织的能力；2)低剂量施用，因为向患者引入活的可扩散病毒需要施用相对低剂量的这些活病毒剂以确保安全性；3)从肿瘤向活病毒的免疫转移，其有效地降低抗肿瘤免疫应答的效力；和4)与野生型病毒相比，设计有针对肿瘤之倾向的经改造活病毒具有受损的产生能力，并因此从制备方面来看，制剂效率和生产成本是次最佳的。