[发明专利]用于治疗蛋白质病的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求2012年11月5日提交的美国临时专利申请号61/722,434的优先权利益，其在此处以其全文通过提述并入。

发明说明书

在医学上，蛋白质病(proteinopathy)指一类疾病，该疾病中某些蛋白在结构上变得异常，并由此破坏机体的细胞、组织和器官的功能。通常所述蛋白不能折叠成为其正常构象。在该错误折叠状态，所述蛋白可以某种方式变得有毒(获得毒性功能)或其可丧失其正常的功能。所述蛋白质病包括的疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、朊病毒病、2型糖尿病、淀粉状蛋白病和广泛的其他病症。

蛋白质病遍布整个人群。举例来说，在美国近百万人患有帕金森氏病且多达五百一十万美国人患有阿尔茨海默氏病。目前对于这些疾病尚不能治愈，且许多疾病和疾病进程下的分子机制并不知晓。

尽管对于这些破坏性疾病尚不能治愈，但可以相信的是一些症状可得到缓解。本领域对建立有效缓解或管理与蛋白质病相关症状的疗法存在需求。

概述

本公开涉及用于治疗蛋白质病的方法和组合物。一方面涉及用于在患有蛋白质病的哺乳动物中改善神经功能的方法，包括在哺乳动物中施用治疗上有效量的增加葡萄糖脑苷脂酶活性的作用剂。蛋白质病指一种由畸形蛋白和/或蛋白积累引起的疾病(例如，神经退行性疾病)。该类疾病的特征在于结构上异常的蛋白表征，所述结构上异常的蛋白可变得有毒、丧失其正常功能和/或破坏细胞功能。另一方面涉及用于在患有或有风险患上蛋白质病的哺乳动物中改善神经功能的方法，包括在哺乳动物中施用治疗上有效量的增加葡萄糖脑苷脂酶活性的作用剂。

当出现在中枢神经系统时，蛋白质病可导致认知功能损伤。认知功能或神经功能指记忆能力、注意力、语言、决策、解决问题等等。一方面，本发明的方法涉及在哺乳动物中通过增加葡萄糖脑苷脂酶活性改善认知功能，例如记忆功能。

另一方面涉及用于在患有蛋白质病的哺乳动物中降低毒性脂质(例如，葡萄糖鞘氨醇)、降低α-突触核蛋白、降低tau或抑制/降低蛋白聚集体积累的方法，包括施用治疗上有效量的增加葡萄糖脑苷脂酶活性的作用剂。另一方面涉及用于在患有或有风险患上tau蛋白质病的哺乳动物中降低毒性脂质(例如，葡萄糖鞘氨醇)、降低α-突触核蛋白、降低tau或抑制蛋白聚集体积累的方法，包括施用治疗上有效量的增加葡萄糖脑苷脂酶活性的作用剂。增加哺乳动物中葡萄糖脑苷脂酶活性可带来有益的组织学变化。值得注意的是在患有蛋白质病的受试者中，已表明增加葡萄糖脑苷脂酶活性可减少毒性蛋白的种类。毒性脂质如葡萄糖鞘氨醇在CNS中积累并可作为神经毒素发挥作用。人体中α-突触核蛋白是由SNCA基因编码的蛋白。在由路易体表征的病理性病症中，α-突触核蛋白可聚集形成不溶性原纤维。称为突触核蛋白病的这些病症包括，举例来说，帕金森氏病和路易体痴呆(Lew Body dementia)。增加葡萄糖脑苷脂酶活性也可降低细胞中的其他蛋白聚集体，如举例来说tau和泛素。每种情况中，蛋白的异常形式至少部分促成哺乳动物的疾病状态。

本公开的一方面涉及用于在患有蛋白质病的哺乳动物中降低葡萄糖脑苷脂脂质水平的方法，包括施用治疗上有效量的葡萄糖脑苷脂合酶小分子抑制剂或葡萄糖脑苷脂酶阳性调节剂。另一方面涉及用于在患有或有风险患上tau蛋白病的哺乳动物中降低葡萄糖脑苷脂脂质水平的方法，包括施用治疗上有效量的葡萄糖脑苷脂合酶小分子抑制剂或葡萄糖脑苷脂酶阳性调节剂。之前已描述底物减少疗法(参见，举例来说，McEachern KA et al.(2007)Mol.Genet.Metab.91:259-67；Cabrera-Salazar MA et al.(2012)PLoS One 7:e43310；和美国申请号:8168587，其每一篇以其全文通过提述并入)。还公开了用于在有需要的哺乳动物(例如，患有或有风险患上蛋白质病的哺乳动物)中改善神经功能的方法和用于在有需要的哺乳动物中预防、抑制或降低神经功能丧失的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗上有效量的葡萄糖脑苷脂合酶小分子抑制剂或葡萄糖脑苷脂酶阳性调节剂。