[发明专利]用于治疗HIV感染的药物组合物

说明书

发明的技术领域

本发明涉及化学和药学工业领域，具体地涉及用于治疗HIV感染的药物组合物，所述药物组合物含有至少一种HIV蛋白酶抑制剂作为活性成分，以及具有特定定量组分比例的可药用的赋形剂。此外，本发明涉及生产方法和治疗方法。

现有技术

根据UN数据，HIV阳性人员数为3420万。没有一个国家未被这一真正的全球性流行病侵袭。

在俄罗斯联邦中HIV感染的流行病学情况仍然是艰难的，人类免疫缺陷病毒在人群中继续传播，并且受感染的和患病的个体的累积数量增长。

根据Rospotrebnadzor数据(联邦消费者权益保护和公益监督局(The Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being))，在俄罗斯联邦中现在有617,018个人带有HIV生活。

在2012年的十个月期间，有62,865个HIV感染的新病例，较之去年多12.5％。在俄罗斯联邦的全部主体中报道了HIV案例(官方Rospotrebnadzor网站http://rospotrebnadzor.ru/bytag2/-/asset_publisher/01Cv/content)。

HIV蛋白酶抑制剂(PI)是HIV蛋白酶活性中心激动剂，其应当将病毒的Gag-pol多聚蛋白拆分成单独的功能性蛋白。由于抑制剂作用的结果，蛋白酶不能实施其功能，并产生了不能感染新细胞的新病毒颗粒。PI通常对胃肠(GI)道有不利作用。在长程施药时，多种程度的脂沉积症，以及脂肪营养障碍是可能的。

在HIV蛋白酶抑制剂中，有奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、地瑞纳韦(darunavir)、茚地那韦(indinavir)、阿扎那韦(atazanavir),利托那韦(ritonavir),洛匹那韦(lopinavir),帕利那韦(palinavir),福沙那韦(fosamprenavir)。

公知大多数HIV蛋白酶抑制剂是低水溶性的物质。这可能导致在制备基于这些物质的最终剂型过程中的技术复杂问题。此外，非常难以选择使得将不导致最终剂型的药代动力学性质的恶化并因此降低其生物利用度的赋形剂组合物。

在技术水平上，存在Abbott GmBH和Co.KG，德国生产的薄膜包衣片剂(洛匹那韦200mg+利托那韦50mg)，其在EA011924专利中描述并由所述发明的作者选择为原型。

如EA011924专利中所描述的，作者试图增加洛匹那韦+利托那韦的固体剂型的生物利用度。通过添加相对大量的水溶性聚合物(从约50至约85％w/w)和可药用的表面活性剂(从约2至约20％w/w相对于最终剂型重量)解决了此问题。

相对大量的高成本赋形剂的使用增加了药物的净成本。

此外，洛匹那韦/利托那韦的主要缺点是其不仅能导致胃肠问题(腹泻，恶心)，也能导致快速异常脂蛋白血症-甚至比使用其他PI更显著。像其他PI一样，洛匹那韦/利托那韦导致脂肪营养障碍综合征；根据长程研究的数据，其5年后发生率为15％。此外，当开此处方药时，重要的是考虑到多种药物相互作用。当与依法韦仑(efavirenz)和奈韦拉平(nevirapine)，以及可能地安普那韦(amprenavir)组合时，其剂量应当增加。根据最新的数据，应当规定洛匹那韦/利托那韦每天施用一次(800/200mg)，尽管在这种情况下，其更经常导致腹泻。

因此，现在需要新的抗病毒的最终剂型，其抑制HIV蛋白酶活性并具有改善的药代动力学和技术性质，以及增加的生物利用度和，因此，改善的治疗效果。

所述发明的作者设定了以下技术目标：开发药物(HIV蛋白酶抑制剂)的新的和更有效的(较之原型)的药学形式，其具有以下性质：1)剂型必须具有改善的技术性质(耐久性、可塑性、崩解时间等)，以及高稳定性；2)剂型必须具有改善的溶出动力学和增加的生物利用度(较之原型)。

要求保护的发明的可实现的技术结果符合了设定的目标并且扩展了可用于治疗HIV感染的高品质国产药的种类；较之原型，其具有改善的溶出动力学和增加的生物利用度。此外，生产的剂型具有改善的技术性质和高货架期稳定性。所达到的技术结果是非显而易见的并且不能由专家基于现在的技术水平预见到。

发明详述