[发明专利]GnRH类似物的持续释放脂质预浓缩物和含有其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含GnRH类似物作为药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和包含其的药物组合物。

背景技术

持续释放制剂被设计成以预定速率释放单一剂量的药理学活性物质以便在血流中保持有效浓度的所述物质达特定时期，从而使由多剂量引起的副作用最小。

考虑到其治疗机制及物理和化学性质，促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物是被设计为持续释放制剂的药理学活性物质的代表。

促性腺激素释放激素(GnRH)或促黄体激素释放激素(LHRH)是由下丘脑神经血管末端中的神经元合成并释放的神经内分泌肽。一旦被从下丘脑释放出来，GnRH选择性结合垂体前叶促性腺激素细胞的膜上的特定受体，从而诱导促卵泡激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)的生物合成和释放。FSH和LH的作用是调节男性和女性中来自性腺的性类固醇的产生。由于GnRH的生物学功能，其类似物可以用于治疗性激素依赖性疾病，如前列腺癌(prostatecancer)、乳腺癌(breastcancer)、卵巢癌(ovariancancer)、子宫内膜异位症(endometriosis)、子宫纤维瘤(uterinefibroid)、多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome)、多毛症(hypertrichosis)、早熟青春期(precociouspuberty)、促性腺激素细胞垂体腺瘤(gonadotrophpituitaryadenomas)、睡眠呼吸暂停综合征(sleepapneasyndrome)、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)、经前期综合征(premenstrualsyndrome)、良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia)和不育(infertility)。

Depot是可商购的用于持续释放GnRH类似物醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)的肌内或皮下注射剂，以可生物降解的PLGA[聚(乳酸-共-乙醇酸)]微粒递送为持续释放基质。通常，PLGA微粒在体内在特定的时期内降解成乳酸和乙醇酸，从而以持续方式释放其中负载的药理学活性物质(美国专利号5,480,656)。然而，不但PLGA微粒的制备过程是复杂且困难的，而且药理学活性物质以显著差的效率负载在其中。另外，由于PLGA微粒难以过滤除菌，并且在40℃以上熔融，因此不能以常规方法实现对其的除菌，而是需要高度无菌条件。理想的持续释放模式是使用两种以上不同的PLGA微粒获得的，然而，这使制备和混合的过程进一步复杂(WO2005/074896)，增加生产成本。另外，乙酸杂质和PLGA微粒的酸性降解产物诱导炎症并降低细胞生长速率(K.Athanasiou,G.G.Niederauer,和C.M.Agrawal,Biomaterials,17,93(1996))。为了持续释放，以显著量注射在水溶液中的10～100μmPLGA微粒的悬浮液，但是这在注射部位产生疼痛或组织损伤。

介绍为用于GnRH类似物(醋酸亮丙瑞林)的持续释放注射制剂，其弥补了基于PLGA微粒的持续释放制剂的问题。作为皮下注射剂广泛销售，其通过将具有保护的羧基末端的PLGA[聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)]与GnRH类似物(醋酸亮丙瑞林)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中而制备。作为可流动组合物存在，其可以通过将可生物降解的组合物溶解在极性非质子溶剂中而制备，并且被设计为部分改善固体PLGA微粒制剂的缺点的皮下注射剂(美国专利号6,773,714)。由于没有完全预填充的注射器设备供应，这种商业产品应用性非常差，并且对混合溶液表现出低的药物稳定性。在该产品中提供的装置包括可以彼此连接的两个注射器，以及混合、制备和注射工具。直到进行多于约10个步骤才能获得最终的混合物溶液，并且仅给予从制备到注射的完整过程30分钟。另外，该产品必须保存在冰箱中，并且除非保存在冰箱中，否则超过5天最终混合的溶液就不能使用了。此外，关于高的初始突释(initialburst)，在该产品中没有观察到改进，高的初始突释是PLGA微粒制剂的典型缺点。相反，与PLGA微粒制剂Depot相比，该产品表现出更高的初始突释浓度(美国专利号6,773,714)。在功能上和毒理学上，极大超过药物可以作用的浓度的初始突释浓度都是不理想的。特别考虑到GnRH类似物的机制(其中性激素释放在初始给药阶段暂时增加，然后从某个时间点下调)，必须避免过大的初始突释浓度。