[发明专利]TSPAN 33是用于治疗B细胞霍奇金淋巴瘤的抗体靶向疗法的候选物

说明书

关于联邦政府资助的研究或开发的声明

本发明是在政府支持下根据美国国家卫生研究院(NationalInstitutesof Health)的资助号R21AI096278做出的。政府享有本发明的某些权利。

背景

技术领域

本发明涉及在活化的B细胞中表达的蛋白质TSPAN33。

背景技术

B细胞是协调适应性免疫系统的体液反应的淋巴细胞(1)。不同于在胸腺中成熟的 T细胞，B细胞在骨髓中产生，其中它们成熟而成为成熟的初始B细胞(1)。B细胞仅负责分泌 识别外来抗原的抗体或在自身免疫性疾病的情况下分泌自身抗原。抗体分为多种亚型，这 些亚型决定了它们的位置和功能这两者，如参与保护粘膜表面的IgA。某些类型的淋巴瘤具 有B细胞起源。B细胞淋巴瘤在历史上已经被分成两种主要的类型：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。以托马斯霍奇金(ThomasHodgkin)命名并且在 1832年被首次描述(2)的霍奇金氏淋巴瘤的特征在于存在李-施二氏细胞(ReedSternberg cell)、脾、淋巴结或身体其他免疫组织的肿大，以及可以波及到淋巴组织以外的异常生长。 术语‘非霍奇金氏淋巴瘤’已经被用于描述不伴有标志性HL症状的所有类型的淋巴瘤。现行 的淋巴瘤分类已经将HL或NHL分组体系替代为在4大类中含有80种类型的分组体系(2)。本 发明的一些实施方案涉及使用在活化B细胞的膜或B细胞淋巴瘤中表达的新颖生物标志物 来鉴定特定的病变B细胞或实现对表达也被称为BAAM抗原的四旋蛋白33(TSPAN33)的病变B 细胞或T细胞淋巴瘤的特异性消除，这是因为已知一些T细胞淋巴瘤异常地表达B细胞抗原， 如CD20(3)。因此，使用BAAM作为治疗性靶标不受淋巴瘤类型的限制，但是受到在淋巴细胞 的表面上由TSPAN33/BAAM基因编码的蛋白质的存在所限制。

癌症免疫疗法已经由于治疗性单克隆抗体的发展而发生转变。这些抗体靶向在肿 瘤细胞中特异性表达的细胞表面分子。存在允许同时对数千种基因的表达进行集体筛选的 技术，如基因阵列。生物信息学的应用允许对基因阵列数据进行分析以鉴定编码细胞表面 蛋白的基因，这些细胞表面蛋白代表了用于研发单克隆抗体的靶标。然后这些抗体可以被 用作治疗剂以减缓肿瘤生长或直接杀灭肿瘤细胞。抗体靶向疗法已经日益普及，这是因为 保罗·欧立希(PaulEhrlich)最初在1908年将抗体设想为可以向微生物或肿瘤递送毒素 的“魔术弹(magicbullet)”(4)。在1981年，Gaffar,S.A.等(5)使用针对人类癌胚抗原 (CEA)的放射性标记的抗体以可能经由诱导DNA损伤来向人类结肠癌异种移植物递送特异 性细胞毒性。在1988年，DeNardo等(6)报道了10名患有B细胞恶性肿瘤的患者中有4名在接 受放射性标记的抗体靶向疗法的施用后完全或部分缓解。不久之后，其他人已经报道了 “裸”(未标记的)抗体经由补体介导的细胞毒性(CMC)或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的类似 的抗肿瘤活性(7)。

治疗性抗体与靶分子结合可以触发通常由该靶分子控制的信号转导通路。这可以 引起肿瘤细胞命运的改变。它可以引起细胞凋亡、坏死、细胞周期停滞、增强的增殖、或分 化。这些发生改变的细胞行为中的一些在癌细胞的情况下是理想的，特别是引起细胞死亡 或增殖停滞的那些(坏死、细胞凋亡)。本领域技术人员可以确定给定的抗体是否在肿瘤细 胞中诱导这些效应中的任一种(8-9)。

由小鼠细胞产生的单克隆抗体需要‘人源化’以降低它们的免疫原性以用于人类 中。存在多种实现这样的方式。一种是通过产生人源化抗体，其中抗体的小鼠区域(可结晶 片段或Fc)被人类Fc序列置换(9)。这可以使用多种分子生物学技术来完成(8-9)。或者，可 通过对转基因小鼠进行免疫接种来产生抗体，所述转基因小鼠的免疫系统已经通过使用分 子生物学技术用人类免疫球蛋白基因置换小鼠免疫球蛋白基因而被改变。已经产生了多种 这样的小鼠(7)。