[发明专利]对人工胰腺进行混合式“控制到目标”和“控制到范围”模型预测控制的方法和系统

说明书

优先权

本申请根据35USC§§119和120以及《巴黎公约》要求基于先前提交的美国专利申请S.N.13/722329(提交于2012年12月20日)(代理人案卷号ANM5279USNP)的优先权，该专利申请据此以引用方式全文并入本文中。

背景技术

糖尿病是由于胰腺无法产生足量的胰岛素，导致机体代谢葡萄糖的能力下降而引起的一种慢性代谢障碍。这种障碍导致高血糖，即血浆内存在过量葡萄糖。一直以来，持久性高血糖和/或低胰岛素血症与多种严重症状和危及生命的长期并发症相关联，例如脱水、酮酸中毒症、糖尿病昏迷症、心血管疾病、慢性肾衰竭、视网膜损坏和有截肢风险的神经损坏。由于内源性胰岛素产生尚无恢复的可能，所以持久性治疗很有必要。这种持久性治疗提供持续血糖控制，以将血糖水平始终维持在正常限度内。此类血糖控制通过定期供应外源胰岛素到患者身体以降低升高的血糖水平而实现。

胰岛素之类的外源生物制剂常经由皮下注射器以每日多次注射快速起效药物和中速起效药物的混合物的方式施用。现已发现，由于递送不像生理激素生成那样能使激素以较低速率在更长的时间段内进入血流，因此这种方式可实现的血糖控制程度不是很理想。改善的血糖控制可以通过所谓的密集激素治疗实现，该密集激素治疗基于每日多次注射，包括每日注射一次或两次提供基础量激素的长效激素，以及在每次进餐前另外注射速效激素且注射量与进餐量成比例。虽然传统注射器已至少部分被胰岛素笔取代，但频繁注射对于患者尤其是不能可靠地自我管理注射的那些患者而言非常不便。

对药物递送装置的开发使糖尿病治疗获得实质性改善，让患者不必依赖注射器或药物笔，也降低了管理每日多次注射的要求。药物递送装置允许药物以与天然存在的生理过程具有较大相似性的方式递送药物，并且可以经控制以符合标准或个别修改的协议以为患者提供更好的血糖控制。

此外，可以通过药物递送装置实现直接递送至腹膜内注射空间或静脉中。药物递送装置可以被构造为用于皮下布置的植入式装置，或者可以被构造为带有输液器的外部装置，用于经由导管、插管或透皮药物传送诸如穿过贴剂的经皮插入来皮下注入至患者。外部药物递送装置安装在衣服上，隐藏在衣服下或衣服内或者安装在身体上，并且通常经由内置到该装置或在单独的远程装置上的用户界面来控制。

实现令人满意的血糖控制需要对血糖或组织间液糖进行监测。例如，由药物递送装置递送适量的胰岛素需要患者频繁确定其血糖水平并将该值手动输入到外部泵的用户界面，该用户界面然后计算对默认值或当前使用中的胰岛素递送协议(即剂量和定时)的合适修改，接着再与药物递送装置通信以相应地调整装置的操作。通常使用间歇性测量装置如手持式电子仪表执行对血糖浓度的确定，该间歇性测量装置经由基于酶的测试条接收血样并基于酶反应计算血糖值。

另外，近二十年来已将连续葡萄糖监测(CGM)与药物递送装置一起使用，以允许对注射到糖尿病患者体内的一种或多种胰岛素进行闭环控制。为了能够闭环控制注射的胰岛素，已将比例积分微分(“PID”)控制器连同人体内葡萄糖与胰岛素间代谢性相互作用的数学模型一起使用。可基于代谢模型的简单规则来调谐所述PID控制器。然而，当所述PID控制器被调谐或配置为强有力地调控受检者的血糖水平时，可能发生设定水平的调整过度，这种调整过度之后通常会出现血糖水平波动，而这是非常不希望在血糖调节过程中看到的现象。

还研究了另选的控制器。石化产业中使用的、其中进程涉及较大的延时和系统响应的模型预测控制器(“MPC”)最适合胰岛素、胰高血糖素与血糖之间的复杂相互作用已得到确定。现已证实，MPC控制器比PID控制器更稳健，这是因为MPC在确定MPC输出时会考虑控制改变和约束的近期效应，而PID在确定未来变化时通常仅涉及过去的输出。可在MPC控制器中实施约束，使得MPC能在已达到限值时防止系统失控。MPC控制器的另一优点在于，在一些情况下，MPC的模型理论上能够补偿动态系统变化，而反馈式控制如PID控制不可能作出这种动态补偿。

因此，MPC可视为反馈控制和前馈控制的组合。然而，MPC通常需要代谢模型尽可能接近地模拟生物系统中胰岛素与葡萄糖之间的相互作用。就此而言，由于人与人之间存在生物学差异，所以持续对MPC模型进行了改善和开发。下列文献示出并描述了MPC控制器的细节、对MPC的变更以及代表葡萄糖与胰岛素之间复杂相互作用的数学模型：

美国专利7,060,059；美国专利申请2011/0313680和2011/0257627；国际公布WO 2012/051344；