[发明专利]用于制备作为氮杂双环吡啶衍生物的中间体的(S,S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-B]吡啶的方法

说明书

发明领域：

总的来说，本发明涉及以高收率和纯度制备式-I的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法。

更特别地，本发明通过提供在溶剂体系(溶剂系统，solventsystem)中对6-苄基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮进行脱芳构化(de-aromatization))并进行原位拆分(insituresolution)以得到(4aR，7aS)-6-苄基四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H，7aH)-二酮单酒石酸盐，其在水解和使用金属硼氢化物-醚或三氟化硼复合物在由至少一种非醚溶剂构成的溶剂体系(包含至少一种非醚溶剂的溶剂体系，solventsystemcomprisingofatleastonenon-etherealsolvent)中进行原位还原得到纯度≥98.0％的式-I的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶，而提供工业实用且经济的方法。

发明背景：

由式-I表示的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶是一种用于合成氮杂双环吡啶衍生物的重要中间体，该氮杂双环吡啶衍生物是制备很多有价值的具有抗菌功效的药物活性成分如喹诺酮和萘啶衍生物所需要的。

EP350733和CA1340553公开了一种用于制备外消旋6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，该方法经由将式-1的吡啶-2，3-二甲酸与苄胺偶联，以形成式-2的6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，接着经由催化氢化进行脱芳构化生成式-3的化合物，其接着在四氢呋喃中经由氢化铝锂(LAH)，得到式-4表示的外消旋化合物。

方案-I

上述方法的主要缺点是，对外消旋混合物没有进行拆分以形成特定异构体。此外，式-3的化合物的还原涉及使用试剂如氢化铝锂，其是昂贵的试剂并且对生命形式有害，因此使得反应条件不适于大规模生产。

印度专利申请号329/CHE/2008公开了一种用于制备式-I的(S，S)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，该方法包括在作为溶剂的甲苯存在下使式-3的化合物与双(甲氧乙氧)二氢铝钠(维特莱德，Vitride)反应并且在27℃至30℃的温度加热1h，接着在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行酒石酸盐制备，得到式-6的化合物，其在水解后得到式-I的化合物。

方案-II

上述方法的主要缺点在于，还原是通过使用昂贵的还原剂如双(甲氧乙氧)二氢铝钠对外消旋混合物进行的。而且，因为化合物是外消旋混合物，所以酮基的还原对两种异构体都进行，其所需的是(4aR，7aS)并且不需要的是(4aS，7aR))，因此需要更大量的还原剂并且使得方法对于大规模生产而言是不经济的。

WO2012131629公开了外消旋以及手性6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备，其中通过用三氯化铝或硫酸二甲酯和氢化物如硼氢化钠在四氢呋喃或二甲氧基乙烷中在20-30℃还原外消旋或手性6-苄基-5，7-二氧代八氢吡咯并[3，4-b]吡啶达18h来进行。

上述方法是耗时的还原步骤，因为它需要多于18h来完成反应。而且，在非醚有机溶剂如甲苯中萃取化合物之前要求将溶剂如四氢呋喃蒸馏掉，导致耗时的处理步骤和对昂贵有机溶剂四氢呋喃的浪费。这不仅导致生产成本增加，而且使得方法冗长且令人厌倦。

US2002001642公开了一种用于制备外消旋6-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，该方法包括以下步骤：(i)使熔融的式-3的四氢-6-(苯基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮在110℃的温度与作为还原剂的氢化铝锂在作为溶剂的四氢呋喃和甲苯的混合物存在下反应，(ii)将反应混合物在回流温度搅拌5h，然后该将反应混合物冷却至20℃的温度，(ii)随后向反应悬浮液中装入单独制备的柠檬酸和硫酸的溶液，接着在四氢呋喃和甲苯混合物中进行萃取。

这里，该方法首先需要使用有害试剂如氢化铝锂，并且其次，涉及使用柠檬酸和硫酸的冗长处理过程，由此使得该方法乏味、冗长并且不是工业实用的。