[发明专利]高含量布洛芬钠颗粒、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用途

说明书

公开一种制备易于吞咽、可靠服用、美学上改善的布洛芬钠二水合物片的方法，该方法包括用含有铬或镀铬接触表面的冲头或压片机形成片剂。

技术领域

本发明涉及由布洛芬钠盐二水合物制得的高含量布洛芬药剂颗粒，涉及制备这种颗粒的方法技术，以及涉及这种颗粒在制备口服用非泡腾固体剂型中的用途。

技术背景

布洛芬钠是一种有效的止痛药，与其相关的优势之一在于，它易于通过胃的内膜被吸收，因此可以容易地以口服剂型摄入。根据已发表的文献，由布洛芬钠制得的固体剂型在药物动力学方面占有优势(即，它们比布洛芬的其它固体剂型能更迅速地进入血流并达到峰值)。实际认为，布洛芬钠由于易于吸收，因此即使较少量也比其氢取代的类似物，布洛芬，会更有效。

布洛芬钠易于被制成粉末。然而，尽管在该领域有深入的研究，但是使用常规方法由布洛芬钠形成固体剂型仍有困难。困难之一是布洛芬钠二水合物的流动特性差，因此甚至当与诸如硅胶或滑石之类的常规抗结块剂共混时也往往容易结块。即使用流动改进剂进行配制，布洛芬钠二水合物较差的流动特性也可能导致在所制的诸如片剂和囊片剂之类的固体剂型中产生不稳定的重量变化。

另外，布洛芬钠并不适口，具有难以掩盖的味道；当将其压制成片剂时，这种片剂一旦吞咽，直至到达胃之前仍抗拒分解成组分粉末。因此，这种片剂必须足够小，使得其整体上可容易地顺着食道输送。

配制易于服用的布洛芬钠的主要挑战是其强烈倾向于粘结到用于将其压制成片剂的冲头上，从而在冲头表面上形成薄膜。现已发现，尽管使用润滑剂，高布洛芬钠的制剂，包括本发明的那些制剂，很容易粘结到冲头表面上。在冲头表面上形成的这种薄膜敷层从几个观点来看都是不可取的。从美学观点来看，冲头上的敷层降低了在冲头上形成的片剂的“光泽”。从实际角度来看，冲头表面上的敷层导致被称为粘结、黏连(picking)和封盖的情况。另一缺点在于必须从冲头上清理掉累积的布洛芬钠制剂或者美感和剂量偏差会随着时间而增加。不过，清理冲头通常需要暂时关停制片操作，导致设备停机，这不可避免地增加了单位成本。

减少这种粘结的一种技术是降低片剂中布洛芬钠的比例，同时保持剂量在相同水平。不过，这样做会导致片剂大到不可接受，因为为了使单片中达到相同的布洛芬量，就必须增加片剂尺寸，以适应增加的惰性辅料量。

虽然可以用多种多样的冲头表面将布洛芬以非常不同的片剂浓度和剂量制成片剂而不粘结，但已观察到布洛芬钠制剂粘结到大多数冲头表面上。特别是，就活性物足够多以使片剂达到有效剂量并且尺寸易于吞咽的制剂而言，已观察到这些制剂一定程度上粘结几乎所有类型的冲头表面。

本领域技术人员通常提起布洛芬及其钠盐类似物之间的化学差异以解释粘结性能方面的差异。布洛芬是外消旋化合物，制备方法通常得到两种对映体，晶体布洛芬的单晶胞晶体会包含一个分子的各个对映体。不过，布洛芬钠是外消旋的聚集体，即，其通常表现出的特征为各自对映体晶体的等摩尔物体混合物，使得只有一种对映体存在于每种晶体以及晶格的每个晶胞中。

在水和一些普通辅料存在下，湿粒化过程中外消旋的聚集体结构排列发生变形。结构变形的结果是，通常在约100℃的相变热大大降低，导致形成易碎的晶体和结构脆弱的颗粒。不希望受理论的束缚，认为在成片过程中，由于晶体改变引起的上述晶体结构变形导致了弱的晶体结构，从而布洛芬钠会涂敷在冲头表面上。因此，本领域技术人员认为布洛芬钠倾向粘结到布洛芬并不粘结的表面上是两种化合物之间化学差异的结果。

以上描述的粘结倾向性，以及布洛芬钠二水合物(264g/mol)比布洛芬更高的分子量(这意味着口服片剂必须含有比布洛芬(206g/mol)的片剂所需的更大的重量％活性物)，是布洛芬钠应用不足的原因，尽管其存在治疗优势。