[发明专利]大环酮酰胺免疫蛋白酶体抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防炎性疾病或症状的有机化合物，特别涉及用于治疗类风湿性关节炎、狼疮和肠易激惹疾病(IBD)的大环酮酰胺化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为LMP7抑制剂的用途。

发明背景

LMP7是免疫蛋白酶体的主要组分，主要在免疫细胞如T/B淋巴细胞和单核细胞中以及在已经接触炎性细胞因子、包括IFN-γ和TNFα的非免疫细胞中表达。免疫蛋白酶体在抗原肽所有组成的产生和形成MHC I类受限CD8+T细胞应答中发挥基础作用。Moebius J.等人,European Journal of Immunology.2010；Basler,M.等人.Journal of Immunology.2004.3925-34。新出现的数据提示：除了调整MHC I类介导的抗原呈递，LMP7还调控炎性细胞因子产生和免疫细胞功能。

一种小分子LMP7抑制剂——PR-957——已经被证明强效地阻断Th1/17分化、B细胞效应子功能和炎性细胞因子(IL-6、TNF-α、IL-23)产生。Muchamuel T.等人,Natural Medicine.2009.15,781-787；Basler M.等人,Journal of Immunology.2010,634-41。

另外，用PR-957阻断LMP7已经被证明在数个临床前自身免疫疾病模型中产生了治疗益处。首先，PR-957被证明显著降低小鼠CAIA和CIA关节炎模型的疾病评分，并且具有显著减少炎症和骨侵蚀的标志。Muchamuel T.等人,Natural Medicine.2009.15,781-787。另外，PR-957在MRL/lpr狼疮-倾向小鼠模型中降低了浆细胞数和抗-dsDNA IgG水平，并且阻止了这些小鼠的疾病进程。Ichikawa HT等人,Arthritis&Rheumatism.2012.64,493-503。而且，PR-957在DSS-诱导的结肠炎小鼠模型中减少了炎症和组织破坏。Basler M.等人,Journal of Immunology.2010,634-41。最后，在IBD模型中，LMP7敲除小鼠还已经显示出免于疾病。Schmidt N.等人,Gut 2010.896-906。

总之，数据高度提示：LMP7活性与B/T淋巴细胞的功能和炎性细胞因子的产生密切相关，所有这些都是类风湿性关节炎、狼疮和IBD的发病机理中被临床证实的靶标/途径。因此，现有数据已经给将LMP7靶向于自身免疫疾病适应证提供了强有力的基础理论。由于在慢性病如自身免疫中长期使用共价抑制剂的潜在倾向，共价可逆或非共价小分子LMP7抑制剂对于自身免疫疾病适应证是非常期望的。

发明概述

本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：

其中：

X是CH₂、O或NH；

Y是CH或N；

Z是CH或N；

R¹是C_1-7烷基、C_3-8环烷基或-CH₂-苯基；

R²是C_1-7烷基或-CH₂-苯基；且

R³或R^3′之一是氢且另一个是C_3-8环烷基、未被取代的C_1-7烷基或被C_1-7烷氧基取代的C_1-7烷基；或者

R³和R^3′与它们所连接的碳原子一起组合形成C_3-8环烷基部分。

本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物、采用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。

所引用或依赖的所有文献都明确地引入本文作为参考。

发明详述

除非另有指示，否则说明书和权利要求书中所用的下述特定术语和短语如下定义：

术语“部分”指通过一个或多个化学键与其它原子或分子结合、由此形成分子一部分的原子或化学键合原子的基团。例如，式I的变量R指通过共价键与式I的核心结构结合的部分。