[发明专利]乙内酰脲衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及以具有高代谢稳定性、发挥强力的PTH样作用的乙内酰脲衍生物为有效成分的药品。

背景技术

甲状旁腺激素（PTH）与作为G蛋白偶联受体（GPCR）的PTH1受体（PTH1R）结合，将G蛋白活化，然后使环状AMP（cAMP）/蛋白激酶A级联等中的至少1种信号传递级联活化。PTH作用于骨、肾脏的靶细胞，作为调节钙（Ca）及磷（Pi）稳态的激素为人所知（非专利文献1）。基于PTH的对血清Ca浓度水平的维持主要通过针对消化道、骨及肾脏的直接或间接的作用而进行。PTH促进肾小管对Ca的重吸收，抑制机体内Ca向体外排泄。另外，通过提高在肾脏将维生素D转化为活性型维生素D的酶的合成，从而有助于促进基于活性型维生素D从消化道的Ca吸收。另外，PTH通过成骨细胞等间接促进破骨细胞的分化，从而促进从骨中释出Ca。认为上述PTH的作用主要通过基于腺苷酸环化酶及/或磷脂酶C的受体的活化（基于与PTH1R结合的cAMP产生）而发挥。

对于人而言，PTH制剂 [PTH（1－34）和PTH（1－84）]具有强力的骨形成作用，诱发骨密度和骨强度的显著上升。现在，能为人利用的骨质疏松症治疗药大多是骨吸收抑制药，积极地提升骨密度的骨形成药仅有PTH制剂。虽然认为PTH制剂是骨质疏松症治疗最有效手段之一（非专利文献2），但由于其是肽，所以需要侵入给予。因此，期待创造出具有PTH样作用、并且能非侵入地给予的药剂。

甲状旁腺机能减退是表现出因从甲状旁腺分泌的PTH不足而导致的低Ca血症及高Pi血症、以及随之而来的多种症状的代谢性疾病。在甲状旁腺机能减退的治疗中，使用了活性型维生素D制剂和Ca剂，但由于依赖于PTH的调节机制不发挥作用，所以无法获得充分的治疗效果。此外，活性型维生素D制剂导致尿中Ca排泄的亢进，因此被指出了长期治疗中的肾障碍风险上升。为了解决这些问题，针对本疾病的依赖于PTH制剂的补充疗法的疗效得以增进，但为了得到充分的药效，尝试了1天多次的侵入给予、使用泵进行的持续给予（非专利文献3）。因此，在甲状旁腺机能减退治疗中，也希望创造出具有PTH样作用、并且能非侵入地给予的药剂。

此外，在骨折、无动力性骨病、软骨成长不全、低软骨形成症、骨质软化病、变形性关节病、关节炎、血小板减少症、高磷血症、肿瘤状钙质沉着症等疾病的治疗中，也期待具有PTH样作用、且能非侵入地给予的药剂。

在上述情况下，本申请人发现，下述通式（A）所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为具有PTH样作用的化合物（优选PTH1R激动剂）有用，作为骨质疏松症、骨折、骨质软化病、关节炎、血小板减少症、甲状旁腺机能减退、高磷血症或肿瘤状钙质沉着症等的予防及/或治疗、或干细胞动员有用，此前进行了专利申请（专利文献1）。

[化1]

〔式中，W、X、Y、m、n、R₁、R₂、R₃₃、R₃₄参照专利文献1〕。

但是，对于在临床上价值高的能侵入给予的药剂的创造而言，除了要考虑针对靶标的直接作用之外，还需要考虑药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内动态。尤其是，为了能经口给予，期待介由人PTH1R的cAMP产生能力强、并且具有相对于人肝微粒的代谢稳定性高的PTH样作用的药剂。

为了提供能对人经口给予的药剂，通常使用利用使用了模型动物的体内试验进行经口给予并确认效果的方法。作为模型动物，例如，针对甲状旁腺机能减退，已知甲状腺甲状旁腺摘出（TPTX）大鼠。为了发掘具有强PTH样作用和高代谢稳定性、针对甲状旁腺机能减退口服发挥作用治疗药，发掘作用于大鼠PTH1R、并且相对于大鼠代谢酶稳定的化合物，利用TPTX大鼠模型，验证经口给予下的作用的方法是有效的。

在目前的甲状旁腺机能减退的治疗中，血清Ca浓度的治疗目标范围被设定成比正常范围下限稍低的范围（7.6～8.8 mg/dL）（非专利文献4）。大鼠的血清Ca浓度的正常范围为10 mg/dL左右，与人为同一水平，因此，在大鼠病态模型中，达成从人的治疗目标范围（7.6～8.8mg/dL）至人的高钙血症的下限（～11.2mg/dL）的范围的血清Ca浓度对于验证治疗效果来说是重要的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 国际公开第2010/126030号

非专利文献