[发明专利]制备用于治疗癌症的化合物的新型方法

说明书

本文公开了制备式I的化合物的方法。式I的化合物是MEK的抑制剂并因此可用于治疗癌症。

优先权要求

本申请要求2012年10月12日提交的美国专利序列No.61/713,104的优先权。前述申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于制备用于治疗诸如癌症的过度增殖性病症的抑制MEK的某些化合物的方法。此类方法描述于WO2007044515中，其全部内容通过引用并入并且在ACSMed.Chem Lett.,2012,3,416-421中。

发明背景

如Abl激酶抑制、MEK1(MAPK/ERK激酶)抑制代表一种用于治疗由异常ERK/MAPK途径信号传导导致的癌症的有前景的策略(Solit等,2006；Wellbrock等,2004)。MEK-ERK信号转导级联是一种响应生长因子、细胞因子和激素的调控细胞生长、增殖、分化和凋亡的保守途径。该途径作用于通常在人肿瘤中上调或突变的Ras下游。MEK是Ras功能的重要效应子。ERK/MAPK途径在所有肿瘤的30％中上调，并且K-Ras和B-Raf中的致癌激活突变已分别在所有癌症的22％和18％中鉴定出(Allen等,2003；Bamford S,2004；Davies等,2002；Malumbres和Barbacid,2003)。大部分的人癌症，包括66％(B-Raf)的恶性黑色素瘤、60％(K-Ras)和4％(B-Raf)的胰腺癌、50％的结肠直肠癌(特别是直肠，K-Ras:30％，B-Raf:15％)、20％(K-Ras)的肺癌、27％(B-Raf)乳头状和未分化甲状腺癌，和10-20％(B-Raf)的子宫内膜样卵巢癌、包埋激活(harbor activating)Ras和Raf突变。ERK途径的抑制，并且特别是MEK激酶活性的抑制，主要由于细胞-细胞接触和运动减少以及血管内皮生长因子(VEGF)表达下调，产生了抗转移作用和抗血管生成作用。此外，如在细胞培养物及人肿瘤异种移植物体内初级生长和转移生长所示，显性失活MEK或ERK的表达减少了突变Ras的转移能力。因此，MEK-ERK信号转导途径是一种用于治疗干预的适当靶标途径，并且靶向MEK的化合物表现出相当大的治疗潜力。

因此，持续需要鉴定抑制MEK以用于治疗癌症的化合物以及制备此类化合物的方法。

发明概述

本文提供了制备式I的化合物的方法：

其中：

环A是被选自R⁶、R⁷、R⁸和R⁹的一种、两种、三种或四种基团任选取代的亚芳基或杂亚芳基，R⁶、R⁷、R⁸和R⁹的每一个独立地选自氢、卤素、(C₁-C₈)烷基、卤代(C₁-C₈)烷基、羟基、(C₁-C₆)烷氧基和卤代(C₁-C₆)烷氧基；

X是烷基、卤素、卤代(C₁-C₈)烷基或卤代(C₁-C₆)烷氧基；

R¹、R²、R³和R⁴各自独立为氢、(C₁-C₈)烷基或卤代(C₁-C₈)烷基；

R⁵是氢、卤素或(C₁-C₈)烷基；