[发明专利]可注射的癌症组合物

说明书

优先权

该申请要求美国临时专利申请号61/714,662的优先权，通过引用特此将其全文并入。

序列表

本申请包括序列表，所述序列表已以ASCII格式电子地提交并且通过引用特此将其全文并入。于2013年10月14日生成的所述ASCII副本被命名为GENS0004PCT_SL.txt并且大小为113,192字节。

发明领域

该发明大体上涉及在患者中靶向激活并递送治疗药物至产生用于某些类型的肿瘤相关细胞或癌症细胞的选择的蛋白质(即，蛋白酶)或标志物的细胞，所述肿瘤相关细胞或癌症细胞例如，成纤维细胞活化蛋白(FAP)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、前列腺特异性抗原(PSA)和人类腺体激肽释放酶2(hK2)。该发明还涉及包含前体药物的可注射乳剂组合物，所述前体药物包含被连接至含有对所选择的蛋白质例如FAP、PSMA、PSA和hK2特异的裂解位点的氨基酸序列的治疗剂。该发明还涉及用于利用包含前体药物的可注射乳剂组合物对受试者成像的方法和组合物，所述前体药物包含被连接至含有对所选择的蛋白质特异的裂解位点的氨基酸序列的治疗剂。

发明背景

已设计肽前体药物来向患者中的与细胞增生性紊乱相关的细胞、肿瘤相关细胞(例如，肿瘤相关内皮细胞和基质细胞)、和癌症细胞直接地递送治疗药物。这些新颖的肽前体药物包含经特别地设计以被由与细胞增生性紊乱相关的细胞、癌症细胞或与肿瘤相关的细胞表达的某些蛋白质裂解的裂解位点。例如，美国专利号7,906,477、7,053,042和8,450,280描述了被人类腺体激肽释放酶2(hK2)特异地裂解的肽前体药物组合物；美国专利号7,767,648和7,468,354描述了被前列腺特异性膜抗原(PSMA)特异地裂解的肽前体药物组合物；美国专利号6,265,540、6,504,014、6,410,514、6,545,131、和7,635,682描述了被前列腺特异性抗原(PSA)特异地裂解的肽前体组合物；以及美国专利申请号12/087,398和13/471,316描述了被成纤维细胞活化蛋白(FAP)特异地裂解的肽前体药物组合物。

可在本文描述的肽前体药物中使用的治疗药物包括某些可包含伯胺的治疗药物(参见，例如，美国专利申请号13/471,316)。例如，已在多个发布的专利和专利申请中描述了倍半萜内酯诸如毒胡萝卜素(thapsigargin)和thapsigargicin、及其衍生物和类似物作为在对前列腺和乳腺癌特异的肽前体药物中治疗活性成分的用途。参见，例如，美国专利号7,906,477、7,767,648和6,545,131。

本文描述的前体药物还可在联合的方法中用来对细胞增生性紊乱和癌症成像、诊断以及靶向治疗。例如，美国专利申请号13/257,131描述了利用PSA-、PSMA-和hK2-特异的肽前体药物对受试者成像的方法和组合物。

目前公开的治疗药物化合物及其前体药物(例如，肽前体药物)、及其变化形式(例如，具有可检测的标记或成像化合物的前体药物)，本文有时统称为“活性化合物”。

本文描述的活性化合物在水中具有有限的溶解度。由于其有限的溶解度，本发明的活性化合物的水溶液需要增溶剂来溶解活性化合物。在药物制剂中通常地使用的药物增溶剂包括水溶性/可混溶的有机溶剂，诸如乙醇；表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80或克列莫佛(Cremophor)；或环糊精等。但是，由于几乎所有这些增溶剂与包括在注射位置处的疼痛和刺激、超敏性或过敏性反应的某些毒性有关，所以这些制剂对于本文描述的活性化合物的基于注射的递送是不令人满意的。因此，对使本发明的活性化合物溶解至所期望的浓度而不使用任何水溶性或毒性增溶剂的可注射乳剂组合物存在需求。

本发明的活性化合物在水中也是不稳定的。在水性环境中，本发明的活性化合物当在60℃下贮存时，在7天内能降解多达约12％或更多。对于待用作药物产品的制剂，在诸如室温(25-30℃)或冷藏温度(2-8℃)的常规贮存温度下在1-2年内，制剂中的原料药的降解必须小于约10％。

因此生成本发明的活性化合物的水包油乳剂以使得本发明的活性化合物可长时间贮存并以可注射的方式为患者提供是期望的。