[发明专利]三环吲哚衍生物的结晶方法

说明书

发明技术领域

本发明涉及包含三环吲哚化合物的组合物。更具体地讲，本发明涉及与包含所述组合物的已知组合物相比具有更有利的杂质特性的组合物。

相关技术描述

三环吲哚化合物在本领域中已知且已经报道具有如下的多种应用：作为褪黑素拮抗剂(Davies 1998 J Med Chem; 41: 451-467)、促分泌磷脂酶A2抑制剂(Anderson等，EP 0952149 A1)、用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)(Wantanabe WO 99/25340)、治疗诸如脓毒性休克的炎性疾病(Kinnick等，WO 03/014082和WO 03/016277)和对转运蛋白具有高亲和性的结合剂(TSPO，先前称为外周苯并二氮                                                受体；Wadsworth等，(WO 2010/109007)。

这些三环吲哚化合物的合成包括在苯胺和溴代羰基环烷烃甲酸酯之间的缩合反应、接着在卤化锌存在下环化。该环化反应的一个问题在于，如在以下中所说明，可产生多于一种的环化异构体：

方案1

当R基团与-OH反应时，形成该不适合的异构体。该不适合的异构体具有与适合的异构体类似的反应性，且因此，当采用更进一步的步骤来改性该适合的异构体时，在反应混合物中产生相应的不适合的异构体。如果所得化合物意欲在体内使用，这特别成问题，因为不适合的异构体很可能将与适合的异构体竞争结合预定的生物靶标。

在Kinnick等(WO 03/014082)描述的方法中，为了促使环化反应仅沿单向进行并且仅产生恰当的环化异构体，在方案1中示出的R位置处引入氯基。该策略由Wadsworth等(WO 2010/109007)在以下方案2中示出的环化反应(其中Et = 乙基且Bz = 苄基)中施用：

方案2

所得反应混合物的后处理和色谱纯化之后是除去氯基并将乙基转化成二乙胺，以得到关键的中间体，该中间体继而使用从乙醚中结晶来纯化。该关键中间体的纯度仍然仅为71%。在研究该特定反应时，本发明人已经发现纯化的反应混合物仍然含有明显难以除去的量的不适合的异构体。

因此，需要得到其中不适合的异构体的量被降低或优选消除的这些和类似三环吲哚化合物的方法。

发明概述

本发明涉及包含三环吲哚化合物的组合物，其中在所述组合物中不适合的异构体(incorrect isomer)的量降低。与包含所述三环吲哚化合物的已知组合物相比，所述组合物因此具有较高的纯度和较好的杂质特性，且因此具有优异的性质，特别是在所述化合物意欲作为治疗或诊断剂在体内使用时。本发明还提供制造本发明的组合物的方法、包含本发明的组合物的药物组合物及本发明的组合物在医学方法中的用途。

优选实施方案的详细说明

一方面，本发明提供包含式I化合物的组合物：

     (I)

其中：

R¹为氢、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或卤素；

R²为羟基、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氟烷基或C_1-3氟烷氧基；

R³为-N-R⁷R⁸，其中R⁷和R⁸为氢、C_1-6烷基、C_7-10芳基烷基或与R⁷一起形成含氮的C_4-6脂族环；

R⁴为O、S、SO、SO₂或CH₂；

R⁵为CH₂、CH₂-CH₂、CH(CH₃)-CH₂或CH₂-CH₂-CH₂；