[发明专利]脂质体药物递送系统

说明书

发明领域

本发明涉及药物递送系统(DDS)，具体地涉及脂质体药物递送系统(LDDS)。最具体地，本发明涉及用于在人体或动物体内在靶位释放至少一种药物化合物的脂质体药物递送系统(LDDS)，所述脂质体药物递送系统(LDDS)包含由二硬脂酰磷酸胆碱(distearoyl phosphocholine,DSPC)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-m-PEG(DSPE-m-PEG)或胆固醇(CHO)构成的脂质体壳，以及容纳在所述脂质体壳内部的药物化合物。本发明延伸至制备所述药物递送系统的方法。

      发明背景      

癌症仍然是最使人虚弱的病症之一以及全世界死亡率的显著起因，其临床模式突出了在发病年龄中的烦扰的退行(Tang et al.,2009)。卵巢癌是所有妇科癌症中最具攻击性的，其具有高的复发率和可怜的五年生存率(five-year survival rate)(Chien et al.,2007；Ferrandina et al.,2006)。卵巢癌的预后不良可归因于明显症状的不存在和早期检测机制的缺失，导致晚期疾病和在诊断时的转移(Rose et al.,1996；Hornung et al.,1999；Ferrandina et al.,2006；Cirstoiu-Hapca et al.,2010；Kim et al.,2011)。

尽管癌症研究是广泛和动态的领域，但是足够安全和有效的治疗模态对医学职业者而言仍然是个难题(Liu et al.,2009)。对卵巢癌而言当前的治疗方案涉及外科清创术以及用紫杉烷/铂化合物组合辅助化疗(Stuart,2003；Cirstoiu-Hapca et al.,2010；Kim et al.,2011)。作为一类的抗肿瘤药物对活跃性分化组织不加区别地发挥作用，导致严重的、通常威胁生命的副作用，包括：免疫抑制、胃肠道紊乱、脱发、心脏并发症和神经病(Vauthier et al.,2003；Cho et al.,2007；Cirstoiu-Hapca et al.,2010；Mohanty and Sahoo,2010；Guo et al.,2011；Shapira et al.,2011)。另外，全身给药的化学治疗药物渗透到肿瘤组织并由此产生抗肿瘤功效，这受制于诸如肿瘤脉管系统的异质性和肿瘤内部高的组织间隙压等因素(Park J W,2002)。因此，实现最佳的抗肿瘤治疗同时将副作用减到最小之间的平衡仍然是非常棘手的。

除了非特异性生物扰动和随后的有害副作用外，由于固有的较差的水溶性，抗肿瘤药物还具有重大的制剂挑战(Pathak et al.,2006)。由于生物利用度增强同时将侵害最小化，静脉内(IV)给药途径就抗肿瘤治疗的功效而言提供了重要的益处。抗肿瘤药物的IV制剂通常涉及利用额外的增溶剂和/或载体媒介物，和/或复杂的配制过程，其中的每种都具有它们各自的不足诸如副作用和增加的生产成本。出于上述原因，显著减少了模型药物喜树碱(CPT)的临床使用。尽管CPT对包括卵巢癌在内宽泛围的实体肿瘤都是非常强效的，但是其较差的水溶性与严重的副作用分布结合起来成为CPT的临床有用性的一个重要缺点(Schluep et al.,2006；Liu et al.,2009；Fan et al.,2010)。因此已经开发并临床使用了CPT的水溶性衍生物诸如伊立替康和拓扑替康。然而，这些衍生物的功效显著低于CPT的功效。

纳米结构的巨大的吸引力是由于它们独特的性质，这使得它们区分于从其中获得它们的大块材料(Knopp et al.,2009,Ranjan et al.,2009)。用于生物医学应用的纳米系统是当前深入研究的领域，并已显示巨大的潜力，特别是在诊断、成像和治疗领域(Dominguez and Lustegarten,2010)。纳米系统的众多益处涉及增加的表面积-体积比(Khosravi-Darani et al.,2007；Chen et al.,2011；Vizirianakis,2011)。

脂质体药物递送系统(LDDS)是已知的，且具有许多缺点。这些缺点包括受限的脂质体在体内的受限的生存期和在储存期间药物从脂质体内部的泄露(Madrigal-Carballo et al.,2010；Chun et al.,2013)。已知的LDDS通常是大的，直径超过约200nm，妨碍了在靶位的蓄积。