[发明专利]包含左炔诺孕酮和COX抑制剂的药物组合物用于按需避孕的用途和施用方法

说明书

本发明涉及本专利权利要求书中表征的主题，即

(a)女性可控“按需”避孕的方法，其中包含左炔诺孕酮(LNG)和COX抑制剂的药物制剂在性交前的最长达24小时的时间段内(优选0-12小时的时间段内)按需给药，所述COX抑制剂选自吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、美洛昔康、吡罗昔康，和

(b)包含作为活性成分的左炔诺孕酮和COX抑制剂(特别是双氯芬酸、吡罗昔康、萘普生、布洛芬或吲哚美辛)的药物制剂用于“按需”避孕的用途，其中将所述药物制剂在预期性交前按需一次给药。

或者，所述方法中使用的药物制剂也可由2种片剂组成，第一种在性交前服用，第二种在性交后立即服用。

本发明还提供了用于“按需”避孕的施用方法，其中在性交前0-12小时的时间段内服用包含COX抑制剂和剂量为50-500μg的左炔诺孕酮的口服药物组合物，然后再在性交后最长达48小时的时间段内服用包含500-1500μg的LNG和任选的COX抑制剂的口服药物组合物。

本发明还提供了用于“按需”避孕的试剂盒，其包含两种待口服给药的药物制剂，其中第一种制剂包含COX抑制剂和剂量为50-500μg的低剂量LNG，第二种制剂包含剂量为500-1500μg的“高剂量”LNG，其中所述第二种制剂可任选额外同样地包含COX抑制剂。合适的COX抑制剂是上文提到的COX抑制剂。

除通过宫内节育系统(IUS)(如)给予孕激素之外，每日口服给药低剂量的合成孕激素和雌激素的激素避孕是目前在临床研究中预防妊娠最有效的方法。

口服避孕需要持续的每日服用激素类丸剂，而不论性交的频率以及因此对避孕保护的需要。

对于性交不规律或不频繁的妇女，这因此导致不必要地高度及长期接触激素。因此，特别是对于该组使用者，需要这样的制剂——其可仅根据需要在接近性交前的时间服用，以及任选地也在性交后立即服用，而且同时提供与传统口服避孕药相似的高度(避孕)保护。

尽管这样的需求已有数十年(Canzler等人,Zbl.1984,106:1182-1191)，但是迄今还没有能成为“按需”¹避孕药的制剂(Aitken等人,Contraception,2008,78:p.28-p35)。

因此，作为一种选择，妇女经常求助于已经过实际测试并批准用于紧急避孕或其他用途的产品。这里特别提到的是这样的丸剂——其中1.5mg左炔诺孕酮在性交后72小时内作为单次剂量被服用。这种制剂是已知的，例如商标名为Plan或并被记载于例如EP 1448207中。

加纳于2003年进行的研究报道了妇女使用被批准用于治疗多种妇科病症的炔诺酮片剂作为“按需”避孕药。

家庭健康国际性组织(Family Health International)收集的轶事报道和数据证实了在许多国家，特别是发展中国家——在南美洲和非洲，但也在如英国的国家，妇女有意将开发用于紧急避孕的制剂也用于“按需”避孕。

然而，在这样做时，忽视了以下事实：尽管一般具有良好的耐受性，但1.5mg左炔诺孕酮的给药剂量是非常高的。例如，这个量相当于在定期服用含激素丸剂(例如)时，原本连续在2个月的时间内服用的剂量。如果确实在一个月内使用数次这种用于紧急避孕的丸剂，则每月激素剂量可很容易地导致比定期服用口服避孕药会达到的激素负荷高10倍的激素负荷。

这种高剂量对于紧急避孕所需的单次施用是合理的，但对于也可能在每月内发生数次的“按需”情况较不有利。因此，尽管由于LNG通常良好的耐受性，即使数次大剂量服用时，预期也没有严重的副作用，这种多剂量确实对使用者的月经周期(cycle)有影响，使其变得相当混乱。

此外，在将紧急避孕的制剂进行标示外使用用于“按需”避孕的情况下，使用者忽略了以下事实：这些制剂根本不提供与定期服用的含激素的口服避孕药相同的避孕安全性²。

WO 2010/119030记载了一种“按需”制剂，其中使用剂量范围为0.5至1.5mg的孕激素、左炔诺孕酮或甲基炔诺酮，其中所述制剂应在性交前24小时使用。然而，由于此产品与用于紧急避孕的现有产品基本相同，如家庭健康国际性组织开展的关于用0.75mg左炔诺孕酮进行“按需避孕”(CoD)的研究中所示，此产品也没有显示出所需效果。例如，在该研究中，可获得的珀尔指数仅为18.3(95％置信区间[CI]5.0，47.0)³。