[发明专利]用于癌症治疗的阿片样物质和抗癌药的组合

说明书

本发明涉及用于癌症患者治疗的新策略，其基于阿片样物质受体激动剂和抗癌化合物的组合。

背景技术

癌症可以被定义为特征在于细胞分化缺失的组织异常生长。该术语包括一大类疾病，其中存在未分化细胞从初始部位侵害性地扩散至身体的其它部分(还发生未分化的细胞复制)，这最终干扰组织和器官的正常功能。

癌症主要是环境性疾病，其中90-95％的病例归因于环境因素且5-10％归因于遗传学因素。作为癌症研究人员所使用的环境是指非遗传性地并不仅仅是污染的任何原因。促使癌症死亡的常见的环境因素包括烟草(25-30％)、膳食和肥胖(30-35％)、感染(15-20％)、辐射(电离和非电离，至多10％)、应激、缺乏体育活动和环境污染物。

由于每年有超过3百万新的病例和170万死亡病例，所以癌症在欧洲代表了第二位最重要的死亡和发病原因。在全球范围内，癌症在2004年的死亡人数占740万(约占总数的13％)。

尽管40％以上的癌症死亡可以得到预防，但是癌症是死亡的主要原因，占欧洲地区总数的20％。值得注意地，仅占世界总人口百分之一的欧洲却具有全球总癌症病例的约四分之一：有时每年有320万新患者。

癌症的最常见形式是前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、白血病和肺癌。在75岁之前得癌症的风险为26.5％或四分之一。然而，因为欧洲人口逐渐老龄化，所以预计癌症新病例的比例也会增加。

每种癌的特征在于未分化细胞增殖的部位、性质和临床原因，其中癌症发生的潜在机制仍然未得到完全理解。

通常使用化疗、放疗和手术治疗癌症。化疗结合手术已经证实用于大量不同癌症类型，包括：乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、成骨性肉瘤、睾丸癌、卵巢癌和某些肺癌。放疗包括使用电离辐射以尝试治愈和改善癌症症状。它在大约全部病例的一半中使用且放射可以来自短距离放射治疗形式的内源或外源。辐射典型地与手术和或化疗结合使用，但对于一些类型的癌症，例如早期的头颈癌，可以单独使用。对于疼痛性的骨转移，发现它在大约70％的人中有效。

尽管存在大量治疗策略，但是仍然存在不能用目前治疗选择有效地治疗的肿瘤。此外，放疗和化疗的有效性通常因对身体内其它组织的毒性而受限。此外，抗癌疗法通常因肿瘤细胞对放疗和/或化疗的抗性而无效。

因此，在肿瘤学中对于赋予癌症治疗更有效的新策略存在巨大需求。特别地，本发明的目的在于提供用于治疗癌症患者的新方式。

发明内容

该目的通过使用阿片样物质受体激动剂和抗癌药的组合治疗癌症得以解决，其中这种组合以本发明权利要求1的特定施用方案给出。

在第一个方面，本发明涉及用于治疗癌症的阿片样物质受体激动剂和至少一种抗癌药的组合，其中

(a)将所述阿片样物质受体激动剂以一种或多种剂量施用于患者，以建立治疗有效的血浆水平至少1周的期限；和

(b)施用选自化疗剂、细胞毒性剂、细胞抑制剂、免疫毒性剂和/或放疗的至少一种抗癌药，以建立具有治疗有效的血浆水平的期限；和

(c)所述a)和b)的期限重叠。

这种组合疗法基于如下令人意外的发现：阿片样物质受体激动剂与抗癌药的组合更有效地杀伤癌细胞。此外，发明人可以证实阿片样物质受体激动剂与抗癌药之间的相互作用代表了如图26中所示例的自我强化反馈环。在这种环路的第一个路径中，阿片样物质受体激动剂增强细胞摄取并且抑制抗癌药流出，在所述环路的第二个路径中，蓄积的抗癌药导致癌细胞表面上的阿片样受体表达增加。因此，阿片样物质受体激动剂和抗癌药均可以将其细胞毒性潜力发挥至较高的程度。

本发明还基于如下令人意外的发现：在癌细胞的细胞表面上表达的阿片样受体的量在不同癌症类型中是可变的且还显示个体间差异，且这种细胞表面伴随的阿片样受体表达可以因抗癌药而增加。例如，多柔比星、伊达比星、表柔比星、柔红霉素、卡铂、奥沙利铂、顺铂、依托泊苷、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、替尼泊苷、利妥昔单抗、氟达拉滨能够诱导在癌细胞的细胞表面上表达的阿片样受体的数量增加。

通过广泛的体外和体内实验，可以显示可以对不同癌症类型实施本发明的组合疗法。此外，还证实不同抗癌药和不同阿片样物质在上述反馈环中具有活性。

因此，本发明阿片样物质受体激动剂和抗癌药的组合疗法可以通过如下方式的一种或多种改善癌症疗法：

·由于阿片样受体的上调，所以对先前阿片样物质不敏感性癌症类型实施阿片样物质受体激动剂疗法。