[发明专利]药用芯-壳复合粉末及其制备方法

说明书

本发明公开了一种复合颗粒，其包括：具有至少一种载体材料的芯，位于所述芯表面上的流化材料层，以及外层，其包含分布在至少一种基质形成材料中的可吸收物质的纳米颗粒。还公开了制备所述复合颗粒的方法，包括下述步骤：用流化材料干法涂覆载体颗粒；制备分布在基质形成材料中的可吸收物质的纳米颗粒的悬浮液；以及用所述悬浮液流化床涂覆所述载体颗粒。所述方法和产品提供了快速溶解的复合颗粒，其可用于以适合的剂型递送水难溶性可吸收物质。本发明的方法减少或阻止了复合颗粒制备过程中的颗粒团聚，使得来自剂型的可吸收物质的纳米颗粒能够递送且快速再分散。

发明背景

1.技术领域

本发明涉及用于口服递送水难溶性材料的递送组合物。特别是，本发明涉及由各个非团聚的复合颗粒组成的颗粒组合物，其使用细载体颗粒以口服剂型递送纳米尺寸的药物或活性物质，以及其制备方法。

2.相关技术的描述

水难溶性药用活性成分的生物可利用性低，这导致在施用至患者后仅有少量的药物可被目标组织利用。生物可利用性差是研发药物组合物中遇到的重大问题。水难溶性药物即水溶解度小于约10mg/ml的药物，倾向于在被吸收进循环前从胃肠道排除。

已知颗粒药物成分的溶出率随表面积的增加即颗粒尺寸的降低而增加。因此，已对制备细粒药物组合物的方法进行研究并努力控制药物组合物中颗粒的尺寸和尺寸范围。例如，已使用干磨技术来减小颗粒尺寸并因此影响药物吸收。虽然湿磨法在进一步减小颗粒尺寸中也是有益的，但是聚集/团聚或絮凝常常将小颗粒尺寸限制至约10微米(10,000nm)。

用于制备药物组合物的其他技术包括例如在乳化聚合过程中将药物负载至脂质体或聚合物中。然而，这类技术存在问题和局限。例如，在制备适合的脂质体时常常需要脂质体可溶性药物。而且，不能接受的是常常需要大量的脂质体或聚合物来制备单位药物剂量。此外，制备这种药物组合物的技术趋于复杂。乳化聚合遭遇的主要技术困难是在制备工艺结束时除去可能有毒的污染物如未反应的单体或引发剂。

还需要制备含有纳米药物颗粒的干式剂型。简单的喷雾干燥、冷冻干燥或冻干法可能导致流动差、体积密度低的产品。可替换的方法是形成芯-壳复合颗粒，优选用更细的载体颗粒。然而，更细的颗粒流动并不良好，且其流化必然也不良好。因此，需要改善其流动和流化性的方法。

Yang et al.公开了用不同尺寸的二氧化硅颗粒涂覆粘着玉米淀粉粉末的几种干法处理技术(Yang,J.,Sliva,A.,Banerjee,A.,Dave,R.N.,and Pfeffer,R.,Dryparticle coating for improving the flowability of cohesive powders(用于改善粘着粉末的流动性的干颗粒涂覆),Powder Technology,vol.158(2005)21-22)。在一些情况下，通过使用纳米尺寸的二氧化硅涂覆来影响涂覆的玉米淀粉的流动性。

Chen et al.,Fluidization of Coated Group C Powders(涂覆的C组粉末的流化),AIChE Journal,vol.54(2008)104-121公开了用非常少量的纳米尺寸的颗粒干法涂覆粘着Geldart C组粉末的方法。据说干法涂覆能改善粉末的流化性。

Chen et al.,Fluidized bed film coating of cohesive Geldart group Cpowders(粘着Geldart C组粉末的流化床涂膜法),Powder Technology,vol.189(2009)466-480公开了干法涂覆粘着Geldart C组粉末的方法，以降低粒间作用力并改善细粉末的流化行为。在市售的喷动流化床(MiniGlatt)中在这些预涂覆的细粉末上完成单个颗粒水平的聚合物涂膜。