[发明专利]结晶化合物

说明书

发明背景

根据美国国立癌症研究院统计，今日存活的41％的男女在其有生之年的某个时点会被诊断患有癌症。该疾病的广泛发生强调了对改善治疗恶性肿瘤的抗癌方案的需求。

一个重要的药物靶点是被称为激酶的蛋白质组。蛋白质激酶是一个庞大且多样化的酶家族，其催化蛋白质磷酸化并在细胞信号转导中扮演关键角色。取决于它们的靶蛋白，它们可起到正向或负向调节作用。蛋白质激酶涉及特定的信号转导通路，其调节细胞功能，如但不限于，代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡及血管生成。细胞信号转导障碍与许多疾病相关联，其中最具代表性的疾病为癌症和糖尿病。通过细胞因子调节信号转导以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的关联性已有记载。类似地，糖尿病和相关病状与蛋白质激酶下调水平之间的联系也已经被证实。参见如Sridhar et al.Pharmaceutical Research,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其相关的病状也与蛋白质激酶的调节有关。Park et al.Cell 101(7),777-787(2000)。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K或PIK3CA)由85kDa调节亚单位和110kDa催化亚单位组成。由该基因编码的蛋白质代表催化亚单位，其使用ATP来磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和PtdIns(4,5)P2。PTEN，一种肿瘤抑制基因，其通过多种机制抑制细胞生长，可将PIP3(PIK3CA的主要产物)去磷酸化。PIP3又是蛋白质激酶B(AKTl,PKB)移位至细胞膜所必须的，其中它被上游激酶磷酸化和活化。PTEN对细胞死亡的作用通过PIK3CA/AKT1通路介导。

PI3Kα牵涉细胞骨架重组、细胞凋亡、膜泡运输、增殖和分化过程的控制。PIK3CA拷贝数和表达的增加与多种恶心肿瘤如卵巢癌有关(Campbell et al.,Cancer Res 2004,64,7678-7681；Levine et al.,Clin Cancer Res 2005,11,2875-2878；Wang et al.,Hum Mutat 2005,25,322；Lee et al.,Gynecol Oncol2005,97,26-34)、宫颈癌、乳腺癌(Bachman,et al.Cancer Biol Ther 2004,3,772-775；Li et al.,Breast Cancer Res Treat 2006,96,91-95；Saal et al.,Cancer Res 2005,65,2554-2559；Samuels and Velculescu,Cell Cycle 2004,3,1221-1224)、结直肠癌(Samuels,et al.Science 2004,304,554；Velho et al.Eur J Cancer 2005,41,1649-1654)、子宫内膜癌(Oda et al.Cancer Res.2005,65,10669-10673)、胃癌(Byun et al.,Int J Cancer 2003,104,318-327；Lee et al.,Oncogene 2005,24,1477-1480)、肝细胞癌(Lee et al.,Oncogene 2005,24,1477-1480)、小细胞和非小细胞肺癌(Tang et al.,Lung Cancer 2006,51,181-191；Massion et al.,Am J Respir Crit Care Med 2004,170,1088-1094)、甲状腺癌(Wu et al.,J Clin Endocrinol Metab 2005,90,4688-4693)、急性髓细胞白血病(AML)(Sujobert et al.,Blood 1997,106,1063-1066)、慢性髓细胞白血病(CML)(Hickey and Cotter J Biol Chem 2006,281,2441-2450)和胶质母细胞瘤(Hartmann et al.Acta Neuropathol(Berl)2005,109,639-642)。