[发明专利]生产羧酰胺的方法

说明书

本发明涉及一种新颖的由相应的吡唑酰卤和环丙胺衍生物在不存在酸受体的情况下制备已知杀真菌活性环丙酰胺的方法。

从国际申请WO2010/130767已知可通过使相应的酰氯与所需的环丙胺衍生物在酸结合剂存在下反应来获得N-环烷基-苄基-酰胺衍生物。

从国际专利申请WO2007/087906还已知可通过使相应的酰氯与所需的环丙胺衍生物反应来获得N-环烷基-苄基-酰胺衍生物，但是该文献没有具体揭示在不存在酸结合剂的情况下进行的方法。

从国际专利申请WO2006/136287还已知，5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氟可在无酸受体的情况下与不同胺衍生物反应，形成相应的羧基酰胺。该反应可以在无任何酸受体的情况下进行，因为在反应过程中形成的弱酸(HF)不会与低碱性苯胺生成盐，反应可以进行完全。

但是，对于由酰卤和胺形成酰胺(Schotten-Baum法)，通常必须使用辅助碱(酸受体)如NEt₃,Py或无机碱如NaOH。在许多情况中，用于形成酰胺的过量的胺也可用作捕获形成的酸。使用额外的碱使该方法成本更高。

目前已经发现式(I)的羧酰胺

其中，R选自下组：2-异丙基,2-环丙基,2-叔丁基,5-氯-2-乙基,5-氯-2-异丙基,2-乙基-5-氟,5-氟-2-异丙基,2-环丙基-5-氟,2-环戊基-5-氟,2-氟-6-异丙基,2-乙基-5-甲基,2-异丙基-5-甲基,2-环丙基-5-甲基,2-叔丁基-5-甲基,5-氯-2-(三氟甲基),5-甲基-2-(三氟甲基),2-氯-6-(三氟甲基),3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)和2-乙基-4,5-二甲基，

可通过在不存在酸受体(也称为酸结合剂)的情况下使式(II)的1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-酰卤与式(III)的胺衍生物反应来制备：

式中Hal是F，Cl或Br,

其中R的定义如上所述。

在本发明中，“不存在酸受体的情况下”表示“除了胺反应物(III)之外不存在酸受体”或“不存在额外的酸受体”，其中“额外”表示除了作为反应部分的式(III)的胺衍生物之外。

胺也可以式(IY)的盐形式使用，

其中X是F,Cl,Br,J,HSO₄,CH3COO,BF4,CH3SO3,CF3COO或CF3SO3。

令人吃惊的是，式(I)的羧酰胺可在本发明条件下制备，并且具有良好的产率、高纯度和高选择性。本发明方法的其它优点是处理更简单，因为无需使用酸受体。这样没有废水，纯化处理更容易，无需在相同的反应容器中加入脂族醇预先进行分离，该方法可以在最高达50-70w.w.％的高浓度下进行。

所得产物的纯度非常高，优于95％，甚至接近100％，而且反应物用量和花费的劳力更少，而之前在酸受体存在下的情况通常得到的纯度接近(或小于)85-90％。所述令人惊讶的纯度可能是由于不存在副产物，例如由于酰氯在酸受体存在下水解生成的吡唑酸，或者由于5位上活性极高的氟被酸受体如NEt3,NaOH,K2CO3取代得到的吡唑酸。不存在所述副产物提高了终产物的纯度，降低了纯化的复杂性和难度。

另外，无酸受体的方法令人吃惊地对胺中存在的杂质(例如水分或来自之前步骤的醇)不那么敏感。该令人惊奇的效果可能是由于在本发明条件下这些杂质不会与酰氯反应，因而不会影响终产物的纯度。有益的结果是低纯度的胺仍然可以成功地用于生产式(I)的羧酰胺，使本发明方法更有经济价值，并且更简单。

例如，当1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-酰氯和N-(2-异丙基-5-氯-苄基)环丙胺用作原料时，本发明方法可如以下方案所示:

1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-酰氯和式(II)的氟化物用作原料进行本发明方法是已知的(WO 2011131615；WO 2011061205)。

优选使用式(III-1)的胺或其盐(IY-1)

本发明方法优选用于制备选自下组的一种式(I)的化合物：

N-环丙基-3-(二氟甲基)-5-氟-N-(2-异丙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺，

N-环丙基-N-(2-环丙基苄基)-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺，