[发明专利]吡嗪衍生物

说明书

本发明涉及式I的化合物或其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或光学异构体，

其中

R¹/R²是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH₂-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，条件是R¹和R²中的一个是氢，

或R¹和R²同与它们相连的碳原子一起形成苯环，所述苯环可以任选被低级烷基取代；

R³/R⁴是氢、卤素或氰基；

条件是R³和R⁴中的一个是氢。

现在发现式I的化合物对痕量胺相关受体(trace amine associated receptors，TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。

所述化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety disorders)、双相性精神障碍(bipolar disorder)、注意涣散多动症(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、应激相关障碍(stress-related disorders)、精神病性精神障碍(psychotic disorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurological diseases)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神经变性疾病(neurodegenerative disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、精神作用物质滥用(substance abuse)和代谢性疾病(metabolic disorders)如进食障碍(eating disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabetic complications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders of energy consumption and assimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disorders and malfunction of body temperature homeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders of sleep and circadian rhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。

对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。

经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。

它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意涣散多动症、偏头痛、帕金森病、精神作用物质滥用和进食障碍[8，9]。